Какие варианты лечения первой линии наиболее эффективны при распространённой меланоме?

Меланома составляет лишь около 5% всех злокачественных опухолей кожи, однако из-за биологически более высокой способности к быстрому распространению требует тщательного наблюдения. Ежегодно во всём мире примерно у 325000 человек диагностируют меланому, причём у 20%–25% пациентов уже на момент постановки диагноза заболевание находится на распространённой стадии (стадии III-IV) . Поэтому знание современных эффективных вариантов лечения распространённой меланомы имеет жизненно важное значение для ведения пациентов.

Одной из важнейших вех в этой области стало одобрение FDA в 2011 году ингибитора CTLA-4 ипилимумаба (Yervoy) . Это событие положило начало новой эре иммунотерапии распространённой меланомы: первый иммунологический подход, способный обеспечивать длительную выживаемость, коренным образом изменил принципы лечения. В частности, у пациентов без мутации BRAF (BRAF дикого типа) иммунотерапия сегодня стала стандартным лечением первой линии.

Однако при выборе иммунотерапии меланомы необходимо учитывать и молекулярные характеристики опухоли. Особое значение имеет ген BRAF, участвующий в сигнальных путях MAPK/ERK, которые регулируют рост клеток. Его наиболее распространённая мутация V600E выявляется примерно у 40-50% пациентов с меланомой. Наличие мутации определяет возможность применения таргетной терапии — ингибиторов BRAF и MEK. Поэтому перед началом лечения всем пациентам с распространённой меланомой рекомендуется провести анализ на мутации BRAF.

Ниже представлен подход к выбору системной терапии первой линии у пациентов с кожной меланомой 4-й стадии без метастазов в головной мозг:

С учётом этих научных и клинических достижений рассмотрим наиболее эффективные варианты лечения первой линии распространённой меланомы и их клиническое значение.

Наиболее эффективные варианты лечения первой линии

1. Ниволумаб + ипилимумаб (предпочтительная комбинация)

Почему выбирают эту схему?

Комбинация ниволумаба (ингибитора PD-1) и ипилимумаба (ингибитора CTLA-4) демонстрирует наиболее длительные результаты выживаемости, полученные к настоящему времени у пациентов с метастатической меланомой. Она особенно выделяется как наиболее выгодный вариант при агрессивном течении заболевания, например при высоком уровне LDH, метастазах в печень и головной мозг.

Результаты исследования CheckMate-067

• 10-летняя общая выживаемость (OS):

  • Ниволумаб + ипилимумаб: 43%

  • Ниволумаб в монорежиме: 37%

  • Ипилимумаб в монорежиме: 19%

• 10-летняя выживаемость без прогрессирования (PFS):

  • Ниволумаб + ипилимумаб: 31%

  • Ниволумаб: 23%

  • Ипилимумаб: 6%

• 10-летняя меланомоспецифическая выживаемость (MSS):

  • Ниволумаб + ипилимумаб: 52%

  • Ниволумаб: 44%

  • Ипилимумаб: 23%

В подгруппе с BRAF дикого типа:

• Показатели 10-летней OS:

  • Ниволумаб + ипилимумаб: 39%

  • Ниволумаб: 37%

  • Ипилимумаб: 17%

Нежелательные явления:

• Хотя нежелательные явления степени ≥3 отмечаются у 63% пациентов, длительная польза может сохраняться даже после прекращения лечения.

2. Ниволумаб + релатлимаб (альтернативная комбинация с лучшей переносимостью)

Для каких пациентов предпочтительна?

Для пациентов, которые из-за высокого риска токсичности не смогут переносить комбинацию ниволумаб + ипилимумаб, но нуждаются в более эффективном подходе, чем монотерапия ингибитором PD-1.

Результаты исследования RELATIVITY-047

• Медиана PFS:

  • Ниволумаб + релатлимаб: 10 месяцев

  • Ниволумаб: 5 месяцев

• 2-летняя PFS:

  • Ниволумаб + релатлимаб: 39%

  • Ниволумаб: 29%

• 3-летняя общая выживаемость (OS):

  • Ниволумаб + релатлимаб: 56%

  • Ниволумаб: 48%

Нежелательные явления:

• Частота нежелательных явлений степени ≥3 ниже и составляет 21%.

3. Монотерапия ингибиторами PD-1 (ниволумаб или пембролизумаб)

Для каких пациентов предпочтительна?

Это оптимальный вариант для пациентов, которые не переносят комбинированную терапию или имеют меньшую опухолевую нагрузку.

Клинические результаты:

• Пембролизумаб (исследование KEYNOTE-006)

  • 7-летняя OS: 38%

  • 7-летняя PFS: 24%

• Ниволумаб (исследование CheckMate-066)

  • 3-летняя OS: 51% (контрольная группа дакарбазина: 22%)

  • 3-летняя PFS: 32% (контрольная группа: 3%)

Нежелательные явления:

• Встречаются реже и протекают легче, чем при комбинированной терапии.

Важные моменты при выборе лечения

• Комбинация ниволумаб + ипилимумаб — наиболее эффективный вариант с точки зрения выживаемости, однако необходимо учитывать высокий риск токсичности.

• Комбинация ниволумаб + релатлимаб выделяется как альтернатива с лучшей переносимостью и большей эффективностью по сравнению с монотерапией.

• Ингибиторы PD-1 в монорежиме (ниволумаб, пембролизумаб) представляют собой безопасный вариант, особенно для пожилых пациентов или людей с сопутствующими заболеваниями.

Другие современные и исследуемые подходы

Пембролизумаб + ленватиниб (LEAP-004)

• Показывает обнадёживающие результаты, особенно у пациентов с устойчивостью к ингибиторам PD-1/PD-L1.

• Согласно исследованию LEAP-004, частота объективного ответа (ORR) составила 21%, медиана длительности ответа — 8 месяцев; у пациентов, ранее получавших двойную иммунотерапию, ORR составила 33%.

• Эта комбинация пока не вошла в рутинную клиническую практику и остаётся на стадии исследования.

Комбинация пембролизумаба и ипилимумаба

• Эффективность была отмечена в исследованиях ранних фаз, таких как KEYNOTE-129.

• Показана возможность сопоставимого эффекта при меньшей токсичности по сравнению с комбинацией ниволумаб + ипилимумаб.

• Однако из-за недостаточного числа рандомизированных клинических исследований эта схема пока не рекомендуется в качестве стандартного лечения.

GM-CSF + ипилимумаб в высокой дозе (E1608)

• При добавлении GM-CSF наблюдались увеличение выживаемости и снижение токсичности.

• Однако для внедрения в клиническую практику необходимы дополнительные доказательства.

Микробиота и FMT

• Кишечный микробиом играет важную роль в ответе на иммунотерапию.

• Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) показала эффективность в исследованиях ранних фаз у пациентов с устойчивой к иммунотерапии меланомой.

• Этот подход пока остаётся исследовательским.

T-VEC + иммунотерапия

• Комбинация онколитического вируса T-VEC с иммунотерапией продемонстрировала обнадёживающие результаты в ранних исследованиях.

• Однако в исследованиях фазы III значимого улучшения общей выживаемости не получено, поэтому подход по-прежнему считается экспериментальным.

Метастазы в головной мозг

• У пациентов с метастазами в головной мозг комбинация ниволумаба и ипилимумаба может обеспечить значимую клиническую пользу.

• Необходимы междисциплинарный подход и нейроонкологическая оценка.

Некожная меланома (меланома слизистых оболочек и увеальная меланома)

• При этих подтипах мутации BRAF обычно отсутствуют.

• Системное лечение отличается и требует отдельного рассмотрения.

Продолжительность иммунотерапии и решения о её продолжении

• При стабилизации заболевания или частичном ответе иммунотерапию обычно проводят в течение 2 лет.

• В случаях полного ответа лечение можно прекратить спустя не менее 6 месяцев.

Лечение после прогрессирования

• При прогрессировании после ниволумаба и ипилимумаба: клинические исследования, TIL-терапия и альтернативы, например ниволумаб + релатлимаб.

• При прогрессировании после релатлимаба можно вновь выбрать ниволумаб + ипилимумаб.

• После монотерапии ингибитором PD-1 можно рассмотреть комбинированную иммунотерапию

Краткое содержание и выводы

У пациентов с распространённой меланомой без мутации BRAF лечение первой линии следует выбирать с учётом тяжести и распространённости заболевания, а также общего состояния пациента.

• Наиболее эффективный вариант: Ниволумаб + ипилимумаб

• Альтернатива с лучшей переносимостью: Ниволумаб + релатлимаб

• Монотерапия с низкой токсичностью: Ниволумаб или пембролизумаб

Сегодня подходы на основе иммунотерапии при распространённой меланоме стали одним из успешных примеров персонализированной медицины и позволяют существенно продлевать жизнь.