რომელია შორსწასული მელანომის პირველი ხაზის ყველაზე ეფექტიანი მკურნალობები?

მელანომა კანის კიბოების მხოლოდ დაახლოებით 5%-ს წარმოადგენს, თუმცა ბიოლოგიურად უფრო სწრაფად გავრცელების პოტენციალის გამო ახლო მეთვალყურეობას საჭიროებს. მსოფლიოში ყოველწლიურად დაახლოებით 325000 ადამიანს მელანომის დიაგნოზი ესმება; ამ პაციენტების 20%-დან 25%-მდე დიაგნოზისას შორსწასული (III-IV სტადიის) დაავადებით მიმართავს. ამიტომ შორსწასული მელანომის მართვაში თანამედროვე და ეფექტიანი სამკურნალო შესაძლებლობების ცოდნა სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია.

ამ სფეროში ერთ-ერთი უმნიშვნელოვანესი გარდატეხა 2011 წელს CTLA-4 ინჰიბიტორ იპილიმუმაბის (Yervoy) მიერ FDA-ს დამტკიცების მიღებას უკავშირდება. ამ მოვლენამ იმუნოთერაპიებს შორსწასული მელანომის მკურნალობაში ახალი ეპოქის დაწყების საშუალება მისცა და, როგორც ხანგრძლივი გადარჩენის მომტანმა პირველმა იმუნოლოგიურმა მიდგომამ, მკურნალობის პარადიგმა ძირეულად შეცვალა. განსაკუთრებით BRAF მუტაციის არმქონე (BRAF-ის ველური ტიპის) პაციენტებში იმუნოთერაპია დღეს პირველი ხაზის სტანდარტულ მკურნალობად არის დამკვიდრებული.

თუმცა მელანომაში იმუნოთერაპიის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებისას მოლეკულური მახასიათებლებიც უნდა გაითვალისწინონ. აქ BRAF გენს განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს. უჯრედის ზრდის მაკონტროლებელ MAPK/ERK გზებში მონაწილე ამ გენის ყველაზე გავრცელებული მუტაცია V600E მელანომის პაციენტების დაახლოებით 40-50%-ში ვლინდება. მუტაციის არსებობა სამიზნე მკურნალობისთვის (BRAF-ისა და MEK-ის ინჰიბიტორები) გადამწყვეტია; ამიტომ შორსწასული მელანომის ყველა პაციენტში მკურნალობამდე BRAF მუტაციის ანალიზია რეკომენდებული.

ქვემოთ შეჯამებულია პირველი ხაზის სისტემური მკურნალობის შერჩევის მიდგომა ტვინის მეტასტაზების არმქონე, კანის მელანომის მე-4 სტადიის პაციენტებში:

ამ სამეცნიერო და კლინიკური მიღწევების ფონზე წარმოგიდგენთ შორსწასული მელანომის პირველი ხაზის ყველაზე ეფექტიან მკურნალობებსა და მათ კლინიკურ მნიშვნელობას:

პირველი ხაზის ყველაზე ეფექტიანი მკურნალობები

1. ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი (სასურველი კომბინაცია)

რატომ ენიჭება უპირატესობა?

ნივოლუმაბის (PD-1 ინჰიბიტორი) და იპილიმუმაბის (CTLA-4 ინჰიბიტორი) კომბინაცია მეტასტაზური მელანომის პაციენტებში აქამდე მიღებულ ყველაზე ხანგრძლივ გადარჩენის შედეგებს გვთავაზობს. განსაკუთრებით ხელსაყრელ ვარიანტად გამოირჩევა აგრესიულად მიმდინარე მელანომაში (მაგალითად, LDH-ის მაღალი დონე, ღვიძლისა და ტვინის მეტასტაზები).

CheckMate-067 კვლევის შედეგები

• 10-წლიანი საერთო გადარჩენა (OS):

  • ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი: 43%

  • ცალკე ნივოლუმაბი: 37%

  • ცალკე იპილიმუმაბი: 19%

• 10-წლიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS):

  • ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი: 31%

  • ნივოლუმაბი: 23%

  • იპილიმუმაბი: 6%

• 10-წლიანი მელანომისთვის სპეციფიკური გადარჩენა (MSS):

  • ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი: 52%

  • ნივოლუმაბი: 44%

  • იპილიმუმაბი: 23%

BRAF-ის ველური ტიპის ქვეჯგუფში:

• 10-წლიანი OS მაჩვენებლები:

  • ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი: 39%

  • ნივოლუმაბი: 37%

  • იპილიმუმაბი: 17%

გვერდითი მოვლენები:

• მიუხედავად იმისა, რომ ≥3 ხარისხის გვერდითი მოვლენები 63%-ში გვხვდება, ხანგრძლივი სარგებელი მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგაც შეიძლება შენარჩუნდეს.

2. ნივოლუმაბი + რელატლიმაბი (უკეთ ასატანი ალტერნატიული კომბინაცია)

ვისთვის არის სასურველი?

პაციენტებისთვის, რომლებიც ტოქსიკურობის მაღალი რისკის გამო ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის კომბინაციას ვერ აიტანენ, მაგრამ სასურველია ცალკე PD-1 მკურნალობაზე უფრო ეფექტიანი მიდგომა.

RELATIVITY-047 კვლევის შედეგები

• PFS-ის მედიანა:

  • ნივოლუმაბი + რელატლიმაბი: 10 თვე

  • ნივოლუმაბი: 5 თვე

• 2-წლიანი PFS მაჩვენებელი:

  • ნივოლუმაბი + რელატლიმაბი: 39%

  • ნივოლუმაბი: 29%

• 3-წლიანი საერთო გადარჩენა (OS):

  • ნივოლუმაბი + რელატლიმაბი: 56%

  • ნივოლუმაბი: 48%

გვერდითი მოვლენები:

• ≥3 ხარისხის გვერდითი მოვლენების სიხშირე უფრო დაბალია — 21%.

3. ცალკე PD-1 ინჰიბიტორები (ნივოლუმაბი ან პემბროლიზუმაბი)

ვისთვის არის სასურველი?

იდეალური არჩევანია პაციენტებისთვის, რომლებიც კომბინირებულ მკურნალობას ვერ იტანენ ან დაავადების უფრო დაბალი ტვირთი აქვთ.

კლინიკური მიგნებები:

• პემბროლიზუმაბი (KEYNOTE-006 კვლევა)

  • 7-წლიანი OS: 38%

  • 7-წლიანი PFS: 24%

• ნივოლუმაბი (CheckMate-066 კვლევა)

  • 3-წლიანი OS: 51% (დაკარბაზინის საკონტროლო ჯგუფი: 22%)

  • 3-წლიანი PFS: 32% (საკონტროლო ჯგუფი: 3%)

გვერდითი მოვლენები:

• კომბინაციებთან შედარებით უფრო იშვიათი და მსუბუქია.

მნიშვნელოვანი საკითხები მკურნალობის გადაწყვეტილებისას

• ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის კომბინაცია გადარჩენის მხრივ ყველაზე ეფექტიანი ვარიანტია, თუმცა ტოქსიკურობის მაღალი რისკი უნდა გაითვალისწინონ.

• ნივოლუმაბისა და რელატლიმაბის კომბინაცია გამოირჩევა როგორც უკეთ ასატანი და ცალკე საშუალებებზე უფრო ეფექტიანი ალტერნატივა.

• ცალკე PD-1 ინჰიბიტორები (ნივოლუმაბი, პემბროლიზუმაბი) უსაფრთხო ვარიანტს გვთავაზობს განსაკუთრებით ხანდაზმულებსა და თანმხლები დაავადებების მქონე პირებში.

სხვა თანამედროვე და კვლევის ეტაპზე მყოფი მიდგომები

პემბროლიზუმაბი + ლენვატინიბი (LEAP-004)

• იმედისმომცემ შედეგებს აჩვენებს განსაკუთრებით PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში.

• LEAP-004 კვლევის მიხედვით, ობიექტური პასუხის სიხშირე (ORR) 21% იყო, პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა — 8 თვე; მანამდე ორმაგი იმუნოთერაპიის მიმღებ პაციენტებში ORR 33% იყო.

• ეს კომბინაცია ჯერ რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში არ შესულა და კვლევის ეტაპზეა.

პემბროლიზუმაბისა და იპილიმუმაბის კომბინაცია

• ეფექტიანი აღმოჩნდა KEYNOTE-129-ის მსგავს ადრეული ფაზის კვლევებში.

• ნაჩვენებია ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის კომბინაციასთან შედარებით ნაკლები ტოქსიკურობით მსგავსი ეფექტის პოტენციალი.

• თუმცა საკმარისი რანდომიზებული კლინიკური კვლევების არარსებობის გამო ჯერ სტანდარტულ მკურნალობად რეკომენდებული არ არის.

GM-CSF + მაღალი დოზით იპილიმუმაბი (E1608)

• GM-CSF-ის დამატებით გადარჩენის ზრდა და ტოქსიკურობის შემცირება დაფიქსირდა.

• თუმცა კლინიკურ პრაქტიკაში გადასატანად მეტი მტკიცებულებაა საჭირო.

მიკრობიოტა და FMT

• ნაწლავის მიკრობიომის გავლენა იმუნოთერაპიაზე პასუხისთვის მნიშვნელოვანია.

• ფეკალური მიკრობიოტის ტრანსპლანტაციამ (FMT) ადრეული ფაზის კვლევებში ეფექტიანობა აჩვენა იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტული მელანომის პაციენტებში.

• ეს მიდგომა კვლავ კვლევის ეტაპზეა.

T-VEC + იმუნოთერაპია

• ონკოლიზური ვირუსის T-VEC-ის იმუნოთერაპიასთან კომბინაცია ადრეულ კვლევებში იმედისმომცემი იყო.

• თუმცა III ფაზის კვლევებში საერთო გადარჩენაში მნიშვნელოვანი წვლილის არარსებობის გამო ის კვლავ ექსპერიმენტულად მიიჩნევა.

ტვინის მეტასტაზები

• ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის კომბინაციამ მნიშვნელოვანი კლინიკური სარგებელი შეიძლება მოიტანოს.

• საჭიროა მულტიდისციპლინური მიდგომა და ნეიროონკოლოგიური შეფასება.

არაკანის მელანომა (ლორწოვანი გარსისა და უვეალური ტიპები)

• ამ ქვეტიპებში BRAF მუტაცია, ჩვეულებრივ, არ არსებობს.

• სისტემური მკურნალობა განსხვავებულია და ცალკე შეფასებას საჭიროებს.

იმუნოთერაპიის ხანგრძლივობა და გაგრძელების გადაწყვეტილებები

• სტაბილური დაავადების ან ნაწილობრივი პასუხის მქონე პაციენტებს იმუნოთერაპია, ჩვეულებრივ, 2 წლის განმავლობაში უტარდებათ.

• სრული პასუხის შემთხვევაში მკურნალობა სულ მცირე 6 თვის შემდეგ შეიძლება შეწყდეს.

პროგრესირების შემდეგ მკურნალობის მიდგომები

• ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის შემდეგ პროგრესირებისას: კლინიკური კვლევები, TIL თერაპია, ნივოლუმაბისა და რელატლიმაბის მსგავსი ალტერნატივები.

• რელატლიმაბის შემდეგ პროგრესირებისას: ნივოლუმაბსა და იპილიმუმაბს შეიძლება კვლავ მიენიჭოს უპირატესობა.

• ცალკე PD-1 ინჰიბიტორის შემდეგ: შეიძლება კომბინირებული იმუნოთერაპიები განიხილონ

შეჯამება და დასკვნა

BRAF მუტაციის არმქონე შორსწასული მელანომის პაციენტებში პირველი ხაზის მკურნალობა უნდა შეირჩეს დაავადების სიმძიმის, გავრცელებისა და პაციენტის ზოგადი მდგომარეობის გათვალისწინებით.

• ყველაზე ეფექტიანი ვარიანტი: ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბი

• უკეთ ასატანი ალტერნატივა: ნივოლუმაბი + რელატლიმაბი

• დაბალი ტოქსიკურობის პროფილის მქონე ცალკე საშუალება: ნივოლუმაბი ან პემბროლიზუმაბი

დღეს შორსწასული მელანომის მკურნალობაში იმუნოთერაპიაზე დაფუძნებული მიდგომები პერსონალიზებული მედიცინის ერთ-ერთ წარმატებულ მაგალითად იქცა და სიცოცხლის ხანგრძლივობას მნიშვნელოვნად ზრდის.