Care sunt cele mai eficiente tratamente de primă linie în melanomul avansat?

Melanomul este un subtip care reprezintă doar aproximativ 5% dintre cancerele cutanate; datorită potențialului biologic de răspândire mai rapidă, necesită însă monitorizare atentă. La nivel mondial, în fiecare an, aproximativ 325000 de persoane sunt diagnosticate cu melanom, iar 20% până la 25% se prezintă cu boală avansată (stadiul III-IV) chiar la diagnostic. Cunoașterea opțiunilor actuale și eficiente în melanomul avansat este, prin urmare, esențială pentru îngrijirea pacientului.

Unul dintre cele mai importante momente de cotitură a fost aprobarea FDA, în 2011, a inhibitorului CTLA-4 ipilimumab (Yervoy) . Această evoluție a permis imunoterapiilor să deschidă o nouă eră în melanomul avansat, schimbând profund paradigma terapeutică drept prima abordare imunologică ce putea oferi supraviețuire îndelungată. În special la pacienții fără mutație BRAF (BRAF wild-type), imunoterapia reprezintă astăzi tratamentul standard de primă linie.

Decizia privind imunoterapia în melanom trebuie să țină cont și de caracteristicile moleculare. Gena BRAF are o importanță specială. Cea mai frecventă mutație a acestei gene, implicate în căile MAPK/ERK care controlează creșterea celulară, este V600E și se identifică la aproximativ 40-50% dintre pacienții cu melanom. Prezența mutației determină posibilitatea terapiilor țintite (inhibitori BRAF și MEK); de aceea se recomandă analiza mutației BRAF înainte de tratament la toți pacienții cu melanom avansat.

Mai jos este rezumată abordarea alegerii tratamentului sistemic de primă linie la pacienți cu melanom cutanat în stadiul 4, fără metastaze cerebrale:

În lumina acestor progrese științifice și clinice, iată cele mai eficiente opțiuni de primă linie pentru melanomul avansat și importanța lor clinică:

Cele mai eficiente opțiuni terapeutice de primă linie

1. Nivolumab + ipilimumab (combinația preferată)

De ce este preferată?

Combinația nivolumab (inhibitor PD-1) și ipilimumab (inhibitor CTLA-4) oferă cele mai îndelungate rezultate de supraviețuire raportate până acum la pacienții cu melanom metastatic. Se remarcă drept cea mai avantajoasă opțiune în special în melanomul agresiv (LDH ridicat, metastaze hepatice și cerebrale).

Rezultatele studiului CheckMate-067

• Supraviețuirea globală (OS) la 10 ani:

  • Nivolumab + ipilimumab: 43%

  • Nivolumab în monoterapie: 37%

  • Ipilimumab în monoterapie: 19%

• Supraviețuirea fără progresie (PFS) la 10 ani:

  • Nivolumab + ipilimumab: 31%

  • Nivolumab: 23%

  • Ipilimumab: 6%

• Supraviețuirea specifică melanomului (MSS) la 10 ani:

  • Nivolumab + ipilimumab: 52%

  • Nivolumab: 44%

  • Ipilimumab: 23%

În subgrupul BRAF wild-type:

• Ratele OS la 10 ani:

  • Nivolumab + ipilimumab: 39%

  • Nivolumab: 37%

  • Ipilimumab: 17%

Efecte adverse:

• Deși efectele adverse de grad ≥3 apar în 63%, beneficiul pe termen lung poate continua chiar dacă tratamentul este oprit.

2. Nivolumab + relatlimab (combinație alternativă mai bine tolerată)

La cine este preferată?

La pacienții care nu pot tolera nivolumab + ipilimumab din cauza riscului mare de toxicitate, dar la care se dorește o abordare mai eficientă decât monoterapia PD-1.

Rezultatele studiului RELATIVITY-047

• PFS mediană:

  • Nivolumab + relatlimab: 10 luni

  • Nivolumab: 5 luni

• Rata PFS la 2 ani:

  • Nivolumab + relatlimab: 39%

  • Nivolumab: 29%

• Supraviețuirea globală (OS) la 3 ani:

  • Nivolumab + relatlimab: 56%

  • Nivolumab: 48%

Efecte adverse:

• Rata efectelor adverse de grad ≥3 este mai mică, de 21%.

3. Inhibitori PD-1 în monoterapie (nivolumab sau pembrolizumab)

La cine sunt preferați?

Reprezintă o opțiune ideală pentru pacienții care nu tolerează combinațiile sau au o povară tumorală mai mică.

Constatări clinice:

• Pembrolizumab (studiul KEYNOTE-006)

  • OS la 7 ani: 38%

  • PFS la 7 ani: 24%

• Nivolumab (studiul CheckMate-066)

  • OS la 3 ani: 51% (grup de control cu dacarbazină: 22%)

  • PFS la 3 ani: 32% (grup de control: 3%)

Efecte adverse:

• Sunt mai puțin frecvente și mai ușoare decât în cazul combinațiilor.

Aspecte importante în deciziile terapeutice

• Nivolumab + ipilimumab este cea mai eficientă opțiune din perspectiva supraviețuirii, dar trebuie ținut cont de riscul mare de toxicitate.

• Nivolumab + relatlimab se remarcă drept alternativă mai bine tolerată și mai eficientă decât monoterapiile.

• Inhibitorii PD-1 în monoterapie (nivolumab, pembrolizumab) oferă o opțiune sigură în special pacienților vârstnici sau celor cu boli asociate.

Alte abordări actuale și aflate în cercetare

Pembrolizumab + lenvatinib (LEAP-004)

• Prezintă rezultate promițătoare în special la pacienții rezistenți la inhibitorii PD-1/PD-L1.

• Potrivit studiului LEAP-004, rata de răspuns obiectiv (ORR) este 21%, durata mediană a răspunsului 8 luni; la pacienții tratați anterior cu imunoterapie dublă, ORR este 33%.

• Combinația nu a intrat încă în practica clinică de rutină; este în fază de cercetare.

Combinația pembrolizumab + ipilimumab

• A fost eficientă în studii de fază timpurie precum KEYNOTE-129.

• S-a demonstrat potențialul unui efect similar, cu toxicitate mai mică decât nivolumab + ipilimumab.

• Nu este însă recomandată încă drept tratament standard, deoarece nu există suficiente studii clinice randomizate.

GM-CSF + ipilimumab în doză mare (E1608)

• Adăugarea GM-CSF a fost asociată cu creșterea supraviețuirii și scăderea toxicității.

• Sunt însă necesare mai multe dovezi pentru introducerea în practica clinică.

Microbiotă și FMT

• Efectul microbiomului intestinal asupra răspunsului la imunoterapie este important.

• Transplantul de microbiotă fecală (FMT) a arătat eficacitate în studii de fază timpurie la pacienți cu melanom rezistent la imunoterapie.

• Abordarea rămâne în fază de cercetare.

T-VEC + imunoterapie

• Combinația virusului oncolitic T-VEC cu imunoterapia a fost promițătoare în studiile inițiale.

• Deoarece în studiile de fază III nu a adus o contribuție semnificativă la supraviețuirea globală, rămâne însă considerată experimentală.

Metastaze cerebrale

• La pacienții cu metastaze cerebrale, nivolumab + ipilimumab poate oferi beneficii clinice importante.

• Sunt necesare abordare multidisciplinară și evaluare neuro-oncologică.

Melanom non-cutanat (mucos și uveal)

• Aceste subtipuri nu au, în general, mutație BRAF.

• Tratamentul sistemic diferă și necesită evaluare separată.

Durata imunoterapiei și deciziile de continuare

• La pacienții cu boală stabilă sau răspuns parțial, imunoterapia se administrează, în general, timp de 2 ani.

• În cazurile cu răspuns complet, tratamentul poate fi oprit după cel puțin 6 luni.

Abordări după progresie

• În progresia după nivolumab + ipilimumab: studii clinice, terapie TIL, alternative precum nivolumab + relatlimab.

• În progresia după relatlimab: nivolumab + ipilimumab poate fi preferat din nou.

• După un inhibitor PD-1 în monoterapie: pot fi luate în considerare combinații de imunoterapii

Rezumat și concluzie

La pacienții cu melanom avansat fără mutație BRAF, alegerea primei linii trebuie să țină cont de severitatea și extinderea bolii și de starea generală a pacientului.

• Cea mai eficientă opțiune: Nivolumab + ipilimumab

• Alternativă mai bine tolerată: Nivolumab + relatlimab

• Opțiune în monoterapie cu toxicitate redusă: Nivolumab sau pembrolizumab

Astăzi, abordările bazate pe imunoterapie în melanomul avansat au devenit exemple de succes ale medicinei personalizate și prelungesc semnificativ viața.