Welche Erstlinienbehandlungen sind beim fortgeschrittenen Melanom am wirksamsten?

Das Melanom ist eine Unterform, die nur etwa 5% aller Hautkrebserkrankungen ausmacht. Wegen seines biologisch bedingten Potenzials zur rascheren Ausbreitung muss es jedoch engmaschig beobachtet werden. Weltweit erhalten jedes Jahr etwa 325.000 Menschen eine Melanomdiagnose; 20% bis 25% haben bei der Diagnose bereits eine fortgeschrittene Erkrankung (Stadium III–IV) . Daher ist die Kenntnis aktueller und wirksamer Behandlungsmöglichkeiten beim fortgeschrittenen Melanom für die Patientenversorgung von entscheidender Bedeutung.

Einer der wichtigsten Meilensteine war 2011 die FDA-Zulassung des CTLA-4-Inhibitors Ipilimumab (Yervoy) . Dadurch begann mit Immuntherapien eine neue Ära der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Als erster immunologischer Ansatz mit langfristigem Überlebensnutzen veränderten sie das Behandlungsparadigma grundlegend. Insbesondere bei Patienten ohne BRAF-Mutation (BRAF-Wildtyp) ist die Immuntherapie heute als Standard in der Erstlinie etabliert.

Bei der Entscheidung über eine Immuntherapie müssen jedoch auch die molekularen Merkmale berücksichtigt werden. Besonders wichtig ist hier das BRAF-Gen, das an den das Zellwachstum regulierenden MAPK/ERK-Signalwegen beteiligt ist. Seine häufigste Mutation V600E findet sich bei etwa 40–50% der Melanompatienten. Das Vorliegen der Mutation ist entscheidend für zielgerichtete Behandlungen mit BRAF- und MEK-Inhibitoren. Daher wird vor Behandlungsbeginn bei allen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eine BRAF-Mutationsanalyse empfohlen.

Nachfolgend wird die Auswahl der systemischen Erstlinientherapie bei kutanem Melanom im Stadium 4 ohne Hirnmetastasen zusammengefasst:

Vor dem Hintergrund dieser wissenschaftlichen und klinischen Entwicklungen sind dies die wirksamsten Erstlinienoptionen beim fortgeschrittenen Melanom und ihre klinische Bedeutung:

Die wirksamsten Erstlinienbehandlungen

1. Nivolumab + Ipilimumab (bevorzugte Kombination)

Warum wird sie bevorzugt?

Die Kombination aus Nivolumab (PD-1-Inhibitor) und Ipilimumab (CTLA-4-Inhibitor) bietet bei metastasiertem Melanom die bisher längsten Überlebensergebnisse. Insbesondere bei aggressivem Verlauf, beispielsweise erhöhtem LDH sowie Leber- und Hirnmetastasen, gilt sie als besonders vorteilhafte Option.

Ergebnisse der CheckMate-067-Studie

• Gesamtüberleben (OS) nach 10 Jahren:

  • Nivolumab + Ipilimumab: 43%

  • Nivolumab allein: 37%

  • Ipilimumab allein: 19%

• Progressionsfreies Überleben (PFS) nach 10 Jahren:

  • Nivolumab + Ipilimumab: 31%

  • Nivolumab: 23%

  • Ipilimumab: 6%

• Melanomspezifisches Überleben (MSS) nach 10 Jahren:

  • Nivolumab + Ipilimumab: 52%

  • Nivolumab: 44%

  • Ipilimumab: 23%

In der BRAF-Wildtyp-Untergruppe:

• OS-Raten nach 10 Jahren:

  • Nivolumab + Ipilimumab: 39%

  • Nivolumab: 37%

  • Ipilimumab: 17%

Nebenwirkungen:

• Nebenwirkungen vom Grad ≥3 treten zwar bei 63% auf, doch ein langfristiger Nutzen kann auch nach Beendigung der Behandlung anhalten.

2. Nivolumab + Relatlimab (besser verträgliche alternative Kombination)

Für wen wird sie bevorzugt?

Für Patienten, die Nivolumab + Ipilimumab wegen eines hohen Toxizitätsrisikos nicht vertragen würden, wenn zugleich eine wirksamere Behandlung als eine PD-1-Monotherapie gewünscht ist.

Ergebnisse der RELATIVITY-047-Studie

• Medianes PFS:

  • Nivolumab + Relatlimab: 10 Monate

  • Nivolumab: 5 Monate

• PFS-Rate nach 2 Jahren:

  • Nivolumab + Relatlimab: 39%

  • Nivolumab: 29%

• Gesamtüberleben (OS) nach 3 Jahren:

  • Nivolumab + Relatlimab: 56%

  • Nivolumab: 48%

Nebenwirkungen:

• Die Rate von Nebenwirkungen vom Grad ≥3 ist mit 21% niedriger.

3. PD-1-Inhibitoren als Monotherapie (Nivolumab oder Pembrolizumab)

Für wen werden sie bevorzugt?

Eine ideale Option für Patienten, die Kombinationstherapien nicht vertragen oder eine geringere Krankheitslast aufweisen.

Klinische Befunde:

• Pembrolizumab (KEYNOTE-006-Studie)

  • OS nach 7 Jahren: 38%

  • PFS nach 7 Jahren: 24%

• Nivolumab (CheckMate-066-Studie)

  • OS nach 3 Jahren: 51% (Dacarbazin-Kontrollgruppe: 22%)

  • PFS nach 3 Jahren: 32% (Kontrollgruppe: 3%)

Nebenwirkungen:

• Seltener und leichter als unter Kombinationen.

Wichtige Aspekte der Therapieentscheidung

• Nivolumab + Ipilimumab ist die hinsichtlich des Überlebens wirksamste Option; das hohe Toxizitätsrisiko muss jedoch berücksichtigt werden.

• Nivolumab + Relatlimab ist eine besser verträgliche und gegenüber Monotherapien wirksamere Alternative.

• PD-1-Inhibitoren allein, Nivolumab oder Pembrolizumab, bieten insbesondere älteren Patienten und Menschen mit Begleiterkrankungen eine sichere Option.

Weitere aktuelle und in Erforschung befindliche Ansätze

Pembrolizumab + Lenvatinib (LEAP-004)

• Zeigt insbesondere bei Patienten mit Resistenz gegen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren vielversprechende Ergebnisse.

• In der LEAP-004-Studie betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 21%, die mediane Ansprechdauer 8 Monate; bei Patienten mit vorausgegangener dualer Immuntherapie lag die ORR bei 33%.

• Diese Kombination gehört noch nicht zur klinischen Routine, sondern wird untersucht.

Kombination aus Pembrolizumab + Ipilimumab

• Zeigte in frühen Studien wie KEYNOTE-129 Wirksamkeit.

• Es wurde ein Potenzial für eine ähnliche Wirkung bei geringerer Toxizität als unter Nivolumab + Ipilimumab gezeigt.

• Mangels ausreichend vieler randomisierter klinischer Studien wird die Kombination jedoch noch nicht als Standardbehandlung empfohlen.

GM-CSF + hoch dosiertes Ipilimumab (E1608)

• Die Ergänzung um GM-CSF ging mit längerem Überleben und geringerer Toxizität einher.

• Für die Übernahme in die klinische Praxis sind jedoch weitere Belege erforderlich.

Mikrobiota und FMT

• Das Darmmikrobiom hat einen wichtigen Einfluss auf das Ansprechen auf Immuntherapien.

• Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) zeigte in frühen Studien bei immuntherapieresistentem Melanom Wirksamkeit.

• Dieser Ansatz befindet sich weiterhin in der Erforschung.

T-VEC + Immuntherapie

• Die Kombination des onkolytischen Virus T-VEC mit Immuntherapie zeigte in frühen Studien vielversprechende Ergebnisse.

• Da in Phase-III-Studien jedoch kein signifikanter Beitrag zum Gesamtüberleben nachgewiesen wurde, gilt sie weiterhin als experimentell.

Hirnmetastasen

• Bei Patienten mit Hirnmetastasen kann Nivolumab + Ipilimumab einen erheblichen klinischen Nutzen bieten.

• Ein multidisziplinärer Ansatz und eine neuroonkologische Beurteilung sind erforderlich.

Nichtkutanes Melanom (mukosaler und uvealer Typ)

• Bei diesen Unterformen liegt meist keine BRAF-Mutation vor.

• Die systemische Behandlung unterscheidet sich und muss gesondert beurteilt werden.

Dauer der Immuntherapie und Entscheidungen über die Fortführung

• Bei stabiler Erkrankung oder partiellem Ansprechen wird die Immuntherapie in der Regel 2 Jahre angewendet.

• Bei komplettem Ansprechen kann die Behandlung nach mindestens 6 Monaten beendet werden.

Behandlungsansätze nach Progression

• Progression nach Nivolumab + Ipilimumab: Alternativen wie klinische Studien, TIL-Therapie oder Nivolumab + Relatlimab.

• Progression nach Relatlimab: Nivolumab + Ipilimumab kann erneut bevorzugt werden.

• Nach einem PD-1-Inhibitor allein können kombinierte Immuntherapien erwogen werden

Zusammenfassung und Fazit

Die Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Melanom ohne BRAF-Mutation sollte unter Berücksichtigung von Schwere und Ausbreitung der Erkrankung sowie Allgemeinzustand des Patienten gewählt werden.

• Wirksamste Option: Nivolumab + Ipilimumab

• Besser verträgliche Alternative: Nivolumab + Relatlimab

• Monotherapieoption mit geringer Toxizität: Nivolumab oder Pembrolizumab

Immuntherapiebasierte Ansätze beim fortgeschrittenen Melanom gehören heute zu den erfolgreichen Beispielen personalisierter Medizin und verlängern die Lebenszeit deutlich.