مؤثرترین گزینه‌های درمان خط اول در ملانوم پیشرفته کدام‌اند؟

ملانوم زیرگروهی است که فقط حدود %5 از تمام سرطان‌های پوست را تشکیل می‌دهد؛ اما به‌دلیل قابلیت زیستی انتشار سریع‌تر، سرطانی است که باید با دقت پیگیری شود. هر سال در سراسر جهان حدود 325000 نفر با تشخیص ملانوم روبه‌رو می‌شوند و از میان این بیماران، %20 تا %25 در زمان تشخیص با بیماری پیشرفته (مرحلهٔ III-IV) مراجعه می‌کنند. بنابراین آگاهی از گزینه‌های به‌روز و مؤثر درمان ملانوم پیشرفته برای مدیریت بیمار اهمیت حیاتی دارد.

یکی از مهم‌ترین نقاط عطف این حوزه در سال 2011، دریافت تأیید FDA توسط مهارکنندهٔ CTLA-4، یعنی ایپیلیموماب (Yervoy) بود. این پیشرفت باعث شد ایمنی‌درمانی‌ها دوره‌ای تازه در درمان ملانوم پیشرفته آغاز کنند؛ این رویکرد به‌عنوان نخستین روش ایمنی‌شناختی با امکان بقای طولانی‌مدت، الگوی درمان را از اساس تغییر داد. امروزه به‌ویژه در بیمارانی که جهش BRAF ندارند (BRAF wild-type)، ایمنی‌درمانی به‌عنوان درمان استاندارد خط اول جای گرفته است.

اما هنگام تصمیم‌گیری برای ایمنی‌درمانی ملانوم، ویژگی‌های مولکولی نیز باید در نظر گرفته شوند. ژن BRAF در این زمینه اهمیت ویژه‌ای دارد. شایع‌ترین جهش این ژن، یعنی V600E، که در مسیرهای MAPK/ERK کنترل‌کنندهٔ رشد سلول نقش دارد، در حدود %40-50 از بیماران ملانوم شناسایی می‌شود. وجود جهش برای درمان‌های هدفمند، یعنی مهارکننده‌های BRAF و MEK، تعیین‌کننده است؛ بنابراین بررسی جهش BRAF پیش از شروع درمان در تمام بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته توصیه می‌شود.

در ادامه، رویکرد انتخاب درمان سیستمیک خط اول برای بیماران مبتلا به ملانوم پوستی مرحلهٔ 4 بدون متاستاز مغزی خلاصه شده است:

در پرتو این پیشرفت‌های علمی و بالینی، مؤثرترین گزینه‌های درمان خط اول ملانوم پیشرفته و اهمیت بالینی آن‌ها در ادامه آمده است:

مؤثرترین گزینه‌های درمان خط اول

1. نیوولوماب + ایپیلیموماب (ترکیب ترجیحی)

چرا ترجیح داده می‌شود؟

ترکیب نیوولوماب (مهارکنندهٔ PD-1) و ایپیلیموماب (مهارکنندهٔ CTLA-4) طولانی‌ترین نتایج بقای گزارش‌شده تا امروز را در بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک فراهم می‌کند. به‌ویژه در ملانوم با سیر تهاجمی، مانند LDH بالا و متاستازهای کبدی و مغزی، به‌عنوان سودمندترین گزینهٔ درمانی مطرح است.

نتایج مطالعهٔ CheckMate-067

• بقای کلی (OS) در 10 سال:

  • نیوولوماب+ایپیلیموماب: %43

  • نیوولوماب به‌تنهایی: %37

  • ایپیلیموماب به‌تنهایی: %19

• بقای بدون پیشرفت (PFS) در 10 سال:

  • نیوولوماب+ایپیلیموماب: %31

  • نیوولوماب: %23

  • ایپیلیموماب: %6

• بقای اختصاصی ملانوم (MSS) در 10 سال:

  • نیوولوماب+ایپیلیموماب: %52

  • نیوولوماب: %44

  • ایپیلیموماب: %23

در زیرگروه BRAF wild-type:

• میزان OS در 10 سال:

  • نیوولوماب+ایپیلیموماب: %39

  • نیوولوماب: %37

  • ایپیلیموماب: %17

عوارض جانبی:

• اگرچه عوارض درجهٔ ≥3 به میزان %63 دیده می‌شوند، ممکن است سود طولانی‌مدت حتی پس از قطع درمان نیز ادامه یابد.

2. نیوولوماب + رلاتلیماب (ترکیب جایگزین با تحمل‌پذیری بهتر)

برای چه کسانی ترجیح داده می‌شود؟

برای بیمارانی که به‌دلیل خطر بالای سمیت قادر به تحمل ترکیب نیوولوماب+ایپیلیموماب نیستند، اما رویکردی مؤثرتر از درمان تک‌دارویی PD-1 برای آن‌ها مطلوب است.

نتایج مطالعهٔ RELATIVITY-047

• میانهٔ PFS:

  • نیوولوماب+رلاتلیماب: 10 ماه

  • نیوولوماب: 5 ماه

• میزان PFS در 2 سال:

  • نیوولوماب+رلاتلیماب: %39

  • نیوولوماب: %29

• بقای کلی (OS) در 3 سال:

  • نیوولوماب+رلاتلیماب: %56

  • نیوولوماب: %48

عوارض جانبی:

• میزان عوارض درجهٔ ≥3 پایین‌تر و برابر %21 است.

3. مهارکننده‌های PD-1 به‌تنهایی (نیوولوماب یا پمبرولیزوماب)

برای چه کسانی ترجیح داده می‌شوند؟

برای بیمارانی که نمی‌توانند درمان‌های ترکیبی را تحمل کنند یا بار بیماری کمتری دارند، گزینه‌ای ایده‌آل است.

یافته‌های بالینی:

• پمبرولیزوماب (مطالعهٔ KEYNOTE-006)

  • OS در 7 سال: %38

  • PFS در 7 سال: %24

• نیوولوماب (مطالعهٔ CheckMate-066)

  • OS در 3 سال: %51 (گروه کنترل داکاربازین: %22)

  • PFS در 3 سال: %32 (گروه کنترل: %3)

عوارض جانبی:

• در مقایسه با ترکیب‌ها با فراوانی کمتر و شدت خفیف‌تر دیده می‌شوند.

نکات مهم در تصمیم‌های درمانی

• ترکیب نیوولوماب+ایپیلیموماب از نظر بقا مؤثرترین گزینهٔ درمانی است، اما خطر بالای سمیت آن باید در نظر گرفته شود.

• ترکیب نیوولوماب+رلاتلیماب به‌عنوان جایگزینی با تحمل‌پذیری بهتر و اثربخشی بیشتر از درمان‌های تک‌دارویی مطرح است.

• مهارکننده‌های PD-1 به‌تنهایی، یعنی نیوولوماب و پمبرولیزوماب، به‌ویژه برای سالمندان یا افراد دارای بیماری‌های همراه، گزینه‌ای ایمن فراهم می‌کنند.

دیگر رویکردهای کنونی و در دست پژوهش

پمبرولیزوماب + لنواتینیب (LEAP-004)

• به‌ویژه در بیماران مقاوم به درمان با مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 نتایج امیدوارکننده‌ای نشان می‌دهد.

• طبق مطالعهٔ LEAP-004، میزان پاسخ عینی (ORR) برابر %21 و میانهٔ مدت پاسخ 8 ماه بود؛ ORR در بیمارانی که قبلاً ایمنی‌درمانی دوگانه گرفته بودند %33 بود.

• این ترکیب هنوز وارد کاربرد بالینی معمول نشده و در مرحلهٔ پژوهش است.

ترکیب پمبرولیزوماب + ایپیلیموماب

• در مطالعات فاز اولیه مانند KEYNOTE-129 مؤثر شناخته شده است.

• نشان داده شده است که در مقایسه با نیوولوماب + ایپیلیموماب، قابلیت اثر مشابه با سمیت کمتر دارد.

• اما به‌دلیل نبود تعداد کافی کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده، هنوز به‌عنوان درمان استاندارد توصیه نمی‌شود.

GM-CSF + ایپیلیموماب دوز بالا (E1608)

• با افزودن GM-CSF، افزایش بقا و کاهش سمیت مشاهده شده است.

• اما برای ورود به کاربرد بالینی به شواهد بیشتری نیاز است.

میکروبیوتا و FMT

• تأثیر میکروبیوم روده بر پاسخ به ایمنی‌درمانی اهمیت دارد.

• پیوند میکروبیوتای مدفوع (FMT) در مطالعات فاز اولیه در بیماران مبتلا به ملانوم مقاوم به ایمنی‌درمانی اثربخشی نشان داده است.

• این رویکرد همچنان در مرحلهٔ پژوهش است.

T-VEC + ایمنی‌درمانی

• ترکیب ویروس انکولیتیک T-VEC با ایمنی‌درمانی در مطالعات اولیه امیدوارکننده بوده است.

• اما چون در مطالعات فاز III به بقای کلی کمک معناداری نکرده، همچنان تجربی در نظر گرفته می‌شود.

متاستازهای مغزی

• در بیماران دارای متاستاز مغزی، ترکیب نیوولوماب + ایپیلیموماب ممکن است سود بالینی قابل‌توجهی فراهم کند.

• رویکرد چندتخصصی و ارزیابی نوروانکولوژی لازم است.

ملانوم غیرپوستی (نوع مخاطی و یووه‌آل)

• در این زیرگروه‌ها معمولاً جهش BRAF وجود ندارد.

• درمان سیستمیک متفاوت است و به ارزیابی جداگانه نیاز دارد.

مدت ایمنی‌درمانی و تصمیم برای ادامهٔ آن

• در بیماران با بیماری پایدار یا پاسخ نسبی، معمولاً ایمنی‌درمانی به‌مدت 2 سال انجام می‌شود.

• در موارد دارای پاسخ کامل، می‌توان درمان را پس از دست‌کم 6 ماه قطع کرد.

رویکردهای درمانی پس از پیشرفت بیماری

• پس از پیشرفت با نیوولوماب + ایپیلیموماب: کارآزمایی‌های بالینی، درمان TIL و جایگزین‌هایی مانند نیوولوماب + رلاتلیماب.

• پس از پیشرفت با رلاتلیماب: ممکن است نیوولوماب + ایپیلیموماب دوباره ترجیح داده شود.

• پس از مهارکنندهٔ PD-1 به‌تنهایی: می‌توان ایمنی‌درمانی‌های ترکیبی را در نظر گرفت

خلاصه و نتیجه‌گیری

جهت انتخاب درمان خط اول در بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفتهٔ بدون جهش BRAF، باید شدت و گسترش بیماری و وضعیت عمومی بیمار در نظر گرفته شود.

• مؤثرترین گزینه: نیوولوماب + ایپیلیموماب

• جایگزین با تحمل‌پذیری بهتر: نیوولوماب + رلاتلیماب

• گزینهٔ تک‌دارویی با سمیت پایین: نیوولوماب یا پمبرولیزوماب

امروزه رویکردهای مبتنی بر ایمنی‌درمانی در ملانوم پیشرفته به یکی از نمونه‌های موفق پزشکی شخصی‌سازی‌شده تبدیل شده‌اند و طول عمر را به‌طور معناداری افزایش می‌دهند.