İleri Evre Melanomda En Etkili Birinci Basamak Tedavi Seçenekleri Nelerdir?

Melanom, tüm cilt kanserlerinin yalnızca yaklaşık %5’ini oluşturan bir alt türdür; ancak biyolojik olarak daha hızlı yayılma potansiyeline sahip olması nedeniyle yakından takip edilmesi gereken bir kanserdir. Her yıl dünya genelinde yaklaşık 325.000 kişiye melanom tanısı konulmakta olup, bu hastaların %20 ila %25’i tanı anında ileri evre (evre III-IV) hastalıkla başvurmaktadır. Bu nedenle ileri evre melanomun tedavisinde güncel ve etkin seçeneklerin bilinmesi, hasta yönetimi açısından hayati önemdedir.

Bu alandaki en önemli dönüm noktalarından biri, 2011 yılında CTLA-4 inhibitörü ipilimumabın (Yervoy) FDA onayı almasıyla yaşanmıştır. Bu gelişme, immünoterapilerin ileri evre melanom tedavisinde yeni bir çağ başlatmasını sağlamış; uzun süreli sağkalım sağlayabilen ilk immünolojik yaklaşım olarak tedavi paradigmasını kökten değiştirmiştir. Özellikle BRAF mutasyonu olmayan (BRAF wild-type) hastalarda, immünoterapi günümüzde standart birinci basamak tedavi olarak konumlanmıştır.

Ancak melanomda immünoterapi kararı verirken moleküler özellikler de göz önünde bulundurulmalıdır. Bu noktada BRAF geni özel bir öneme sahiptir. Hücre büyümesini kontrol eden MAPK/ERK yolaklarında görev alan bu genin en yaygın mutasyonu olan V600E, melanom hastalarının yaklaşık %40-50’sinde tespit edilmektedir. Mutasyonun varlığı, hedefe yönelik tedaviler (BRAF ve MEK inhibitörleri) açısından belirleyici olup, bu nedenle tüm ileri evre melanom hastalarında tedaviye başlamadan önce BRAF mutasyon analizi yapılması önerilmektedir.

Aşağıda, beyin-metastazı olmayan, 4. evre kutanöz melanomlu hastalarda birinci basamak sistemik tedavinin seçilmesine yaklaşım özetlenmektedir:

İşte bu bilimsel ve klinik gelişmeler ışığında, ileri evre melanom için en etkili birinci basamak tedavi seçenekleri ve bu seçeneklerin klinik önemleri:

---

En Etkili Birinci Basamak Tedavi Seçenekleri

1. Nivolumab + İpilimumab (Tercih Edilen Kombinasyon)

Neden Tercih Ediliyor?

Nivolumab (PD-1 inhibitörü) ve ipilimumab (CTLA-4 inhibitörü) kombinasyonu, metastatik melanom hastalarında şimdiye kadarki en uzun süreli sağkalım sonuçlarını sunmaktadır. Özellikle agresif seyirli melanomda (yüksek LDH düzeyi, karaciğer ve beyin metastazları gibi) en avantajlı tedavi seçeneği olarak öne çıkar.

CheckMate-067 Çalışması Sonuçları

• 10 yıllık genel sağkalım (OS):

  • Nivolumab+İpilimumab: %43

  • Tek ajan Nivolumab: %37

  • Tek ajan İpilimumab: %19

• 10 yıllık progresyonsuz sağkalım (PFS):

  • Nivolumab+İpilimumab: %31

  • Nivolumab: %23

  • İpilimumab: %6

• 10 yıllık melanom spesifik sağkalım (MSS):

  • Nivolumab+İpilimumab: %52

  • Nivolumab: %44

  • İpilimumab: %23

BRAF wild-type alt grubunda:

• 10 yıllık OS oranları:

  • Nivolumab+İpilimumab: %39

  • Nivolumab: %37

  • İpilimumab: %17

Yan Etkiler:

• Grade ≥3 yan etkiler %63 oranında görülse de, tedavi sonlandırılsa bile uzun süreli fayda devam edebilir.

2. Nivolumab + Relatlimab (Daha iyi tolere edilen alternatif kombinasyon)

Kimlerde Tercih Edilir?

Yüksek toksisite riski nedeniyle nivolumab+ipilimumab kombinasyonunu tolere edemeyecek hastalarda, ancak tek ajan PD-1 tedavisinden daha etkili bir yaklaşım isteniyorsa.

RELATIVITY-047 Çalışması Sonuçları

• Medyan PFS:

  • Nivolumab+Relatlimab: 10 ay

  • Nivolumab: 5 ay

• 2 yıllık PFS oranı:

  • Nivolumab+Relatlimab: %39

  • Nivolumab: %29

• 3 yıllık genel sağkalım (OS):

  • Nivolumab+Relatlimab: %56

  • Nivolumab: %48

Yan Etkiler:

• Grade ≥3 yan etki oranı %21 ile daha düşüktür.

3. Tek Ajan PD-1 İnhibitörleri (Nivolumab veya Pembrolizumab)

Kimlerde Tercih Edilir?

Kombinasyon tedavilerini tolere edemeyen veya daha düşük hastalık yüküne sahip olan hastalarda ideal seçenektir.

Klinik Bulgular:

• Pembrolizumab (KEYNOTE-006 çalışması)

  • 7 yıllık OS: %38

  • 7 yıllık PFS: %24

• Nivolumab (CheckMate-066 çalışması)

  • 3 yıllık OS: %51 (Dakarbazin kontrol grubu: %22)

  • 3 yıllık PFS: %32 (Kontrol grubu: %3)

Yan Etkiler:

• Kombinasyonlara göre daha düşük sıklıkta ve hafif düzeydedir.

---

Tedavi Kararlarında Önemli Noktalar

• Nivolumab+İpilimumab kombinasyonu, sağkalım açısından en etkili tedavi seçeneğidir ancak yüksek toksisite riski göz önünde bulundurulmalıdır.

• Nivolumab+Relatlimab kombinasyonu, daha iyi tolere edilen ve tek ajan tedavilere göre daha etkili bir alternatif olarak öne çıkar.

• Tek ajan PD-1 inhibitörleri (nivolumab, pembrolizumab), özellikle ileri yaştaki hastalar veya eşlik eden hastalığı olan bireyler için güvenli bir seçenek sunar.

---

Diğer Güncel ve Araştırma Aşamasındaki Yaklaşımlar

Pembrolizumab + Lenvatinib (LEAP-004)

• Özellikle PD-1/PD-L1 inhibitörleriyle tedaviye dirençli hastalarda umut verici sonuçlar göstermektedir.

• LEAP-004 çalışmasına göre, objektif yanıt oranı (ORR) %21, medyan yanıt süresi 8 ay; daha önce çiftli immünoterapi almış hastalarda ORR %33.

• Bu kombinasyon henüz rutin klinik pratiğe girmemiştir; araştırma aşamasındadır.

Pembrolizumab + İpilimumab Kombinasyonu

• KEYNOTE-129 gibi erken faz çalışmalarda etkili bulunmuştur.

• Nivolumab + ipilimumab’a göre daha düşük toksisite ile benzer etki potansiyeli taşıdığı gösterilmiştir.

• Ancak yeterli sayıda randomize klinik çalışma olmadığı için henüz standart tedavi olarak önerilmemektedir.

GM-CSF + Yüksek Doz İpilimumab (E1608)

• GM-CSF eklenmesiyle sağkalımda artış ve toksisite azalması gözlenmiştir.

• Fakat klinik pratiğe geçiş için daha fazla kanıt gerekmektedir.

Mikrobiyota ve FMT

• Bağırsak mikrobiyomunun immünoterapiye yanıt üzerindeki etkisi önemlidir.

• Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), immünoterapiye dirençli melanom hastalarında erken faz çalışmalarda etkinlik göstermiştir.

• Bu yaklaşım halen araştırma aşamasındadır.

T-VEC + İmmünoterapi

• Onkolitik virüs T-VEC’in immünoterapi ile kombinasyonu erken çalışmalarda umut vadetmiştir.

• Ancak faz III çalışmalarda genel sağkalıma anlamlı katkı sağlamadığı için hâlen deneysel kabul edilmektedir.

Beyin Metastazları

• Beyin metastazı olan hastalarda nivolumab + ipilimumab kombinasyonu, önemli klinik fayda sağlayabilir.

• Multidisipliner yaklaşım ve nöro-onkolojik değerlendirme gereklidir.

Nonkutanöz Melanom (Mukozal ve Üveal Tip)

• Bu alt türlerde genellikle BRAF mutasyonu yoktur.

• Sistemik tedavi farklılık gösterir, ayrı değerlendirme gerektirir.

İmmünoterapi Süresi ve Devam Kararları

• Stabil veya parsiyel yanıtlı hastalarda genellikle 2 yıl immünoterapi uygulanmaktadır.

• Tam yanıt alınan olgularda, en az 6 ay sonrasında tedavi kesilebilir.

Progresyon Sonrası Tedavi Yaklaşımları

• Nivolumab + ipilimumab sonrası progresyonda: klinik araştırmalar, TIL tedavisi, nivolumab + relatlimab gibi alternatifler.

• Relatlimab sonrası progresyonda: nivolumab + ipilimumab tekrar tercih edilebilir.

• Tek ajan PD-1 inhibitörü sonrası: kombinasyon immünoterapiler düşünülebilir

---

Özet ve Sonuç

BRAF mutasyonu olmayan ileri evre melanom hastalarında birinci basamak tedavi seçimi, hastalığın şiddeti, yayılımı ve hastanın genel durumu göz önünde bulundurularak yapılmalıdır.

• En etkili seçenek: Nivolumab + İpilimumab

• Daha iyi tolere edilen alternatif: Nivolumab + Relatlimab

• Düşük toksisite profiline sahip tek ajan seçenek: Nivolumab veya Pembrolizumab

Günümüzde ileri evre melanom tedavisinde immünoterapi temelli yaklaşımlar, kişiselleştirilmiş tıbbın başarılı örneklerinden biri haline gelmiştir ve yaşam süresini anlamlı şekilde uzatmaktadır.