İpilimumab (Yervoy) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 28 Mart 2011)
- Kutu Adı: Yervoy
- Etken Madde Adı: İpilimumab
- Uygulama Şekli: IV (flakon)
- Sınıfı: Anti-CTLA-4 monoklonal antikordur (IgG1κ)
- Kategori: İmmünoterapi, İmmün kontrol noktası inhibitörü
- Üretici: Bristol-Myers Squibb
- Türkiye Dağıtımı: Bristol-Myers Squibb
- Onaylı Olduğu Kanserler:
- Ameliyat edilemeyen veya metastatik melanom (tek başına veya nivolumab ile birlikte).
- Tam rezeksiyon sonrası bölgesel lenf nodu tutulumlu kutanöz melanom.
- İleri renal hücreli kanser (nivolumab ile kombinasyon).
- MSI-H veya dMMR metastatik kolorektal kanser (floropirimidin, oksaliplatin, irinotekan tedavisi sonrası).
- Hepatoselüler kanser (HCC), daha önce sorafenib ile tedavi edilen.
- PD-L1 >%1 olan EGFR veya ALK mutasyonu olmayan metastatik NSCLC (nivolumab ile).
- Malign plevral mezotelyoma (nivolumab ile birinci basamak tedavi).
- İleri veya metastatik özofageal skuamöz hücreli kanser (nivolumab ile).
İpilimumab (Yervoy) Nedir?
İpilimumab rekombinant DNA teknolojisi ile Çin hamsteri over hücrelerinde üretilen tamamen insana özgü bir anti-CTLA-4 monoklonal antikordur (IgG1κ).
İpilimumab (Yervoy), bağışıklık hücrelerinizle kanser hücrelerine saldırmak ve onları yok etmek için bağışıklık sisteminize (immün sistem) yardımcı olan bir protein olan ipilimumab etkin
maddesini içerir.
İpilimumab (Yervoy), yetişkinlerde kanser hastalığı daha önceki tedaviye yanıt vermemişse veya yanıt vermeyi durdurmuşsa, çıkarılamayan; ilerlemiş ve yayılmış (metastatik) melanomanın (bir cilt kanseri tipi) tedavisinde kullanılmaktadır.
İpilimumab (Yervoy) erişkinlerde nivolumab ile birlikte;
- İleri evre böbrek hücreli karsinomu (ileri evre böbrek kanseri)
- İlerlemiş ve yayılmış (metastatik) melanomayı (bir cilt kanseri tipi)
- Cerrahi ameliyat ile çıkarılamayan malign plevral mezotelyoması olan yetişkin
hastaların birinci basamak tedavisinde kullanılmaktadır.
İpilimumab (Yervoy), nivolumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde, EGFR
mutasyonu veya ALK translokasyonu bulunmayan metastatik (diğer organlara sıçrayan) küçük
hücreli dışı akciğer kanserli ECOG performans skoru 0-1 olan yetişkin hastaların birinci
basamak tedavisinde kullanılmaktadır.
Etkime Mekanizması
- Anti-CTLA4 Monoklonal Antikoru: İnsan IgG1 kappa antikoru olan ipilimumab, CD4 ve CD8 T lenfositlerinin yüzeyinde bulunan sitotoksik T lenfositle ilişkili antijen 4'ü (CTLA-4) hedef alır ve bağlanmasını engeller.
- CTLA-4 ve CD80/CD86 arasındaki etkileşim inhibe edilir, böylece T hücresi bağışıklık yanıtları artırılır (aktivasyon ve proliferasyon).
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
2020 ve sonrası
- 02 Ekim 2020: FDA, Opdivo (nivolumab) + Yervoy (ipilimumab) kombinasyonunu ameliyat edilemeyen kötü huylu plevral mezotelyoma için ilk ve tek immünoterapi tedavisi olarak onayladı.
- 26 Mayıs 2020: FDA, Sınırlı kemoterapi ile birlikte Opdivo + Yervoy kombinasyonunu metastatik veya tekrarlayan NSCLC’nin birinci basamak tedavisi için onayladı.
- 15 Mayıs 2020: FDA, Tümörlerinde PD-L1 ≥%1 ekspresyonu olan metastatik NSCLC hastalarının birinci basamak tedavisi için Opdivo + Yervoy kombinasyonunu onayladı.
- 11 Mart 2020: FDA, daha önce sorafenib ile tedavi edilmiş hepatoselüler karsinom (HCC) hastaları için Opdivo + Yervoy kombinasyonunu onayladı.
2015–2019
- 11 Temmuz 2018: Daha önce tedavi edilmiş MSI-H/dMMR metastatik kolorektal kanser için düşük doz Yervoy ile Opdivo kombinasyonu onaylandı.
- 16 Nisan 2018: İleri evre renal hücreli karsinomda orta ve kötü risk grupları için birinci basamak tedavi olarak Opdivo + Yervoy kombinasyonu onaylandı.
- 24 Temmuz 2017: FDA, 12 yaş ve üzerindeki pediatrik hastalar için ameliyat edilemeyen veya metastatik melanom tedavisinde Yervoy'un kullanımını genişletti.
2011–2014
- 23 Ocak 2016: Metastatik melanom tedavisinde BRAF durumu fark etmeksizin Opdivo + Yervoy rejimi için genişletilmiş onay alındı.
- 28 Ekim 2015: Ameliyat sonrası melanomun tekrarlama riskini azaltmak için Yervoy onaylandı.
- 01 Ekim 2015: FDA, BRAF V600 wild-tip melanom hastaları için Opdivo + Yervoy rejimini onayladı.
- 28 Mart 2011: FDA, ileri evre melanom tedavisinde Yervoy’u onayladı.
Bu onaylar, ipilimumabın çeşitli kanser türlerinde, özellikle immünoterapi kombinasyonlarında önemli bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir.
Türkiye Ruhsatı ve Terapötik Endikasyonları
- Melanom
- daha önce en az bir seri sistemik tedavi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş rezeke edilemeyen relaps veya metastatik erişkin malign melanom hastalarının tedavisinde endikedir. Nivolumab ile kombinasyon halinde, ECOG performans durumu 0-1 olan yetişkinlerde ileri evre (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom tedavisinde endikedir.
- Renal Hücreli Karsinom (RHK)
- nivolumab ile kombinasyon halinde IMDC risk kategorisi orta/kötü riskli, Karnofsky Performans Durumu 70 ve üzerinde olan ileri evre renal hücreli karsinomlu yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.
- Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)
- nivolumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde, EGFR mutasyonu veya ALK translokasyonu bulunmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli ECOG Performans Skoru 0-1 olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.
- Malign Plevral Mezotelyoma (MPM)
- nivolumab ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.
İpilimumab (Yervoy) Geri Ödemesi Var mı?
Belli endikasyonlar için SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tarafından geri ödemesi bulunmaktadır:
-
Daha önce en az bir seri sistemik tedavi kullanılmış ve sonrasında progresyon göstermiş rezeke edilemeyen erişkin relaps veya metastatik erişkin malign melanom tedavisinde; tıbbi onkoloji uzman hekiminin yer aldığı 3 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilebilir.
-
En fazla 4 doz (1 doz = 3 haftada bir uygulanan 3 mg/kg dozunda uygulanan tedavi) tedavi bedeli karşılanır.
-
Dabrafenib, vemurafenib ve ipilimumab kombine olarak kullanılamaz.
Fiyatı:
- Yervoy IV infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon 50 mg / 10 ml eczane satış fiyatı: 77.792 ₺ (Aralık 2024).
- Yervoy IV infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon 200 mg / 40 ml eczane satış fiyatı: 310.837 ₺ (Aralık 2024).
Direnç Mekanizması
- Alternatif immün kontrol noktası yollarının (ör., TIGIT, TIM3, LAG3) artmış ekspresyonu/aktivitesi.
- Tümör mikroçevresinde bağışıklık baskılayıcı hücre infiltrasyonunun artışı (Treg, MDSC ve M2 makrofajları).
- Sitokinler, kemokinler ve metabolitlerin (ör., CSF-1, TGF-β, adenosin) salınımı.
Farmakokinetik Özellikleri
- Emilim:
- Sadece intravenöz (IV) yolla uygulanır.
- Dağılım:
- Belirgin bir şekilde tanımlanmamış; kararlı durum üçüncü dozda sağlanır.
- Metabolizma:
- Net bir şekilde tanımlanmamıştır; terminal yarı ömrü yaklaşık 16–17 gündür.
Doz Aralığı
- Metastatik melanom:
- 3 mg/kg IV her 3 haftada bir, toplam 4 doz.
- Adjuvan melanom:
- 10 mg/kg IV her 3 haftada bir (4 doz), ardından her 12 haftada bir 10 mg/kg (3 yıl).
- Renal hücreli kanser:
- 1 mg/kg IV her 3 haftada bir (4 doz) + nivolumab 3 mg/kg IV.
- Kolorektal kanser:
- 1 mg/kg IV + nivolumab 3 mg/kg IV, ardından nivolumab 240 mg IV (her 2 hafta).
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Ipilimumab, bağışıklık sistemi üzerindeki etkisiyle T hücrelerini aktive eder ve çoğalmalarını sağlar. Bu durum, ciddi ve hatta ölümcül olabilen bağışıklık aracılı yan etkilere yol açabilir. Bu tür reaksiyonlar vücudun herhangi bir organını etkileyebilir. En yaygın görülen yan etkiler arasında bağırsak iltihabı (enterokolit), karaciğer iltihabı (hepatit), cilt reaksiyonları (dermatit), sinir sistemi bozuklukları (nöropati) ve hormonal bez sorunları (endokrinopati) bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar genellikle tedavi sırasında ortaya çıksa da, tedavi tamamlandıktan haftalar veya aylar sonra da gelişebilir. Bu yan etkiler, ilacın en ciddi uyarısı olan "kara kutu uyarısı" kapsamında yer alır.
İpilimumabın Kesilmesi Gereken Durumlar
Aşağıdaki durumlarda ipilimumab tedavisi kalıcı olarak durdurulmalıdır:
- Orta dereceli yan etkilerin kalıcı hale gelmesi veya günlük steroid dozunun (prednizon) 7.5 mg’ın altına düşürülememesi.
- İlk dozun ardından 16 hafta içinde tedavinin tamamlanamaması.
- Şiddetli bağırsak iltihabı (grade 3-4 kolit).
- Ciddi akciğer iltihabı (grade 3-4 pnömonit).
- Karaciğer testlerinde ciddi bozukluklar (SGOT/SGPT > üst limitin 5 katı veya total bilirubin > üst limitin 3 katı).
- Şiddetli böbrek iltihabı ve böbrek yetmezliği (grade 4 nefrit).
- Şiddetli kalp iltihabı (grade 2, 3 veya 4 miyokardit).
- Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz veya ciltte derin yara, kabarcık veya kanama ile seyreden ciddi döküntüler.
- Şiddetli sinir sistemi bozuklukları (Guillain-Barré sendromu veya miyastenia gravis).
- Herhangi bir organı etkileyen ciddi bağışıklık aracılı reaksiyonlar.
- Lokal immünosupresif tedaviye yanıt vermeyen bağışıklık aracılı göz hastalıkları.
İpilimumabın Geçici Olarak Durdurulması Gereken Durumlar
- Orta dereceli bağışıklık aracılı yan etkiler.
- Belirgin hormonal sorunlar (endokrinopatiler).
Belirtiler (grade 0-1) kısmen veya tamamen düzeldiğinde ve hasta 7.5 mg’dan az prednizon alıyorsa, ipilimumab tedavisine 3 mg/kg dozunda 3 haftada bir yeniden başlanabilir. Tedavi, toplam 4 planlanan doz veya ilk dozdan itibaren 16 hafta tamamlanana kadar sürdürülür (hangisi önce gerçekleşirse).
Tedavi Sırasında Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Bağırsak Sorunları: Karın ağrısı ve ishal gibi belirtiler açısından yakından izlenmelidir. İnflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalar için ipilimumab uygun olmayabilir.
- Orta düzeyde bağırsak iltihabı durumunda ipilimumab tedavisine ara verilmeli ve ishale karşı tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar bir haftadan uzun sürerse, 0.5 mg/kg prednizon başlanmalıdır.
- Şiddetli bağırsak iltihabında ipilimumab tamamen durdurulmalı ve 1-2 mg/kg/gün prednizon uygulanmalıdır.
- Göz Problemleri: Üveit, iritis veya episklerit gibi durumlar gelişirse steroid göz damlası kullanılmalıdır. Lokal tedaviye yanıt vermeyen bağışıklık aracılı göz hastalıklarında ipilimumab kalıcı olarak kesilmeli ve 1-2 mg/kg/gün prednizon başlanmalıdır.
Diğer Öneriler
- Tedaviye başlamadan önce ve her dozdan önce tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır.
- Hamilelik kategorisi C olduğu için hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Emzirme dönemi boyunca ipilimumab tedavisinden kaçınılmalıdır.
Yan Etkiler
En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmştir:
- İnfüzyon reaksiyonları.
- Bağışıklıkla ilişkili enterokolit (ishal, karın ağrısı).
- Hepatotoksisite.
- Dermatolojik reaksiyonlar (nadiren Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz).
- Endokrinopatiler (hipofizit, hipotiroidi, hiperglisemi).
- Nörotoksisite (Guillain-Barré benzeri sendromlar).
- Kardiyak toksisite (miyokardit).
- Renal toksisite (nefrit).
