İrəliləmiş melanomada ən effektiv birinci xətt müalicə seçimləri hansılardır?

Melanoma bütün dəri xərçənglərinin yalnız təxminən %5-ni təşkil edən alt növdür. Lakin bioloji baxımdan daha sürətlə yayılma potensialına görə yaxından izlənilməli xərçəngdir. Hər il dünyada təxminən 325000 nəfərə melanoma diaqnozu qoyulur və bu xəstələrin %20–%25-i diaqnoz zamanı irəliləmiş mərhələdə (III-IV mərhələ) xəstəliklə müraciət edir. Buna görə irəliləmiş melanomanın müalicəsində müasir və effektiv seçimləri bilmək xəstənin idarə olunması üçün həyati əhəmiyyət daşıyır.

Bu sahədə ən mühüm dönüş nöqtələrindən biri 2011-ci ildə CTLA-4 inhibitoru ipilimumabın (Yervoy) FDA təsdiqi alması ilə baş verdi. Bu inkişaf immunoterapiyaların irəliləmiş melanomanın müalicəsində yeni dövr açmasına imkan verdi və uzunmüddətli sağqalım təmin edə bilən ilk immunoloji yanaşma kimi müalicə paradiqmasını kökündən dəyişdi. Xüsusən BRAF mutasiyası olmayan (BRAF wild-type) xəstələrdə immunoterapiya hazırda standart birinci xətt müalicə kimi yer tutur.

Lakin melanomada immunoterapiya qərarı verilərkən molekulyar xüsusiyyətlər də nəzərə alınmalıdır. BRAF geni bu baxımdan xüsusi əhəmiyyət daşıyır. Hüceyrə böyüməsinə nəzarət edən MAPK/ERK yollarında iştirak edən bu genin ən çox rast gəlinən mutasiyası V600E melanoma xəstələrinin təxminən %40-50-də aşkar edilir. Mutasiyanın mövcudluğu hədəfə yönəlmiş müalicələr (BRAF və MEK inhibitorları) baxımından müəyyənedicidir. Buna görə bütün irəliləmiş melanomalı xəstələrdə müalicədən əvvəl BRAF mutasiya analizi tövsiyə olunur.

Aşağıda beyin metastazı olmayan, 4-cü mərhələ dəri melanoması olan xəstələrdə birinci xətt sistem müalicəsinin seçilməsinə yanaşma ümumiləşdirilir:

Bu elmi və klinik inkişaflar fonunda irəliləmiş melanoma üçün ən effektiv birinci xətt müalicə seçimləri və onların klinik əhəmiyyəti bunlardır:

Ən effektiv birinci xətt müalicə seçimləri

1. Nivolumab + ipilimumab (üstünlük verilən kombinasiya)

Niyə üstünlük verilir?

Nivolumab (PD-1 inhibitoru) və ipilimumab (CTLA-4 inhibitoru) kombinasiyası metastatik melanomalı xəstələrdə indiyədək ən uzunmüddətli sağqalım nəticələrini təqdim edir. Xüsusən aqressiv gedişli melanomada (yüksək LDH səviyyəsi, qaraciyər və beyin metastazları kimi) ən üstün müalicə seçimi kimi önə çıxır.

CheckMate-067 tədqiqatının nəticələri

• 10 illik ümumi sağqalım (OS):

  • Nivolumab+ipilimumab: %43

  • Tək preparat nivolumab: %37

  • Tək preparat ipilimumab: %19

• 10 illik proqressiyasız sağqalım (PFS):

  • Nivolumab+ipilimumab: %31

  • Nivolumab: %23

  • İpilimumab: %6

• 10 illik melanomaya spesifik sağqalım (MSS):

  • Nivolumab+ipilimumab: %52

  • Nivolumab: %44

  • İpilimumab: %23

BRAF wild-type alt qrupunda:

• 10 illik OS göstəriciləri:

  • Nivolumab+ipilimumab: %39

  • Nivolumab: %37

  • İpilimumab: %17

Əlavə təsirlər:

• ≥3-cü dərəcəli əlavə təsirlər %63 nisbətində görülsə də, müalicə dayandırılsa belə uzunmüddətli fayda davam edə bilər.

2. Nivolumab + relatlimab (daha yaxşı qəbul edilən alternativ kombinasiya)

Kimlərdə üstünlük verilir?

Yüksək toksiklik riski səbəbindən nivolumab+ipilimumab kombinasiyasını qəbul edə bilməyəcək, lakin tək preparatla PD-1 müalicəsindən daha effektiv yanaşma istənilən xəstələrdə.

RELATIVITY-047 tədqiqatının nəticələri

• Median PFS:

  • Nivolumab+relatlimab: 10 ay

  • Nivolumab: 5 ay

• 2 illik PFS göstəricisi:

  • Nivolumab+relatlimab: %39

  • Nivolumab: %29

• 3 illik ümumi sağqalım (OS):

  • Nivolumab+relatlimab: %56

  • Nivolumab: %48

Əlavə təsirlər:

• ≥3-cü dərəcəli əlavə təsirlərin nisbəti %21 olmaqla daha aşağıdır.

3. Tək preparatla PD-1 inhibitorları (nivolumab və ya pembrolizumab)

Kimlərdə üstünlük verilir?

Kombinə müalicələri qəbul edə bilməyən və ya xəstəlik yükü daha az olan xəstələrdə ideal seçimdir.

Klinik nəticələr:

• Pembrolizumab (KEYNOTE-006 tədqiqatı)

  • 7 illik OS: %38

  • 7 illik PFS: %24

• Nivolumab (CheckMate-066 tədqiqatı)

  • 3 illik OS: %51 (dakarbazin nəzarət qrupu: %22)

  • 3 illik PFS: %32 (nəzarət qrupu: %3)

Əlavə təsirlər:

• Kombinasiyalarla müqayisədə daha az rast gəlinir və daha yüngül olur.

Müalicə qərarlarında vacib məqamlar

• Nivolumab+ipilimumab kombinasiyası sağqalım baxımından ən effektiv müalicə seçimidir, lakin yüksək toksiklik riski nəzərə alınmalıdır.

• Nivolumab+relatlimab kombinasiyası daha yaxşı qəbul edilən və tək preparatla müalicələrdən daha effektiv alternativ kimi önə çıxır.

• Tək preparatla PD-1 inhibitorları (nivolumab, pembrolizumab) xüsusən yaşlı və ya yanaşı xəstəliyi olan şəxslər üçün təhlükəsiz seçim təqdim edir.

Digər müasir və tədqiqat mərhələsindəki yanaşmalar

Pembrolizumab + lenvatinib (LEAP-004)

• Xüsusən PD-1/PD-L1 inhibitorları ilə müalicəyə rezistent xəstələrdə ümidverici nəticələr göstərir.

• LEAP-004 tədqiqatına görə obyektiv cavab nisbəti (ORR) %21, median cavab müddəti 8 aydır; əvvəllər ikili immunoterapiya almış xəstələrdə ORR %33-dür.

• Bu kombinasiya hələ rutin klinik praktikaya daxil olmayıb və tədqiqat mərhələsindədir.

Pembrolizumab + ipilimumab kombinasiyası

• KEYNOTE-129 kimi erkən fazalı tədqiqatlarda effektiv olduğu müəyyən edilib.

• Nivolumab + ipilimumabla müqayisədə daha aşağı toksikliklə oxşar təsir potensialı göstərilib.

• Lakin kifayət qədər randomizə edilmiş klinik tədqiqat olmadığından hələ standart müalicə kimi tövsiyə edilmir.

GM-CSF + yüksək dozalı ipilimumab (E1608)

• GM-CSF əlavə edildikdə sağqalımın artması və toksikliyin azalması müşahidə olunub.

• Lakin klinik praktikaya keçid üçün daha çox sübut tələb olunur.

Mikrobiota və FMT

• Bağırsaq mikrobiomunun immunoterapiyaya cavaba təsiri vacibdir.

• Nəcis mikrobiotasının transplantasiyası (FMT) immunoterapiyaya rezistent melanomalı xəstələrdə erkən fazalı tədqiqatlarda effektivlik göstərib.

• Bu yanaşma hələ tədqiqat mərhələsindədir.

T-VEC + immunoterapiya

• Onkolitik virus T-VEC-in immunoterapiya ilə kombinasiyası ilkin tədqiqatlarda ümidverici olub.

• Lakin III faza tədqiqatlarında ümumi sağqalıma əhəmiyyətli töhfə vermədiyi üçün hələ eksperimental hesab edilir.

Beyin metastazları

• Beyin metastazı olan xəstələrdə nivolumab + ipilimumab kombinasiyası əhəmiyyətli klinik fayda təmin edə bilər.

• Multidissiplinar yanaşma və neyroonkoloji qiymətləndirmə tələb olunur.

Dəridənkənar melanoma (selikli qişa və uveal növlər)

• Bu alt növlərdə adətən BRAF mutasiyası olmur.

• Sistem müalicəsi fərqlənir və ayrıca qiymətləndirmə tələb edir.

İmmunoterapiyanın müddəti və davam qərarları

• Xəstəliyi stabil və ya qismən cavabı olan xəstələrdə adətən 2 il immunoterapiya tətbiq edilir.

• Tam cavab əldə edilmiş hallarda ən azı 6 ay sonra müalicə dayandırıla bilər.

Proqressiyadan sonrakı müalicə yanaşmaları

• Nivolumab + ipilimumabdan sonra proqressiyada: klinik tədqiqatlar, TIL müalicəsi, nivolumab + relatlimab kimi alternativlər.

• Relatlimabdan sonra proqressiyada: nivolumab + ipilimumaba yenidən üstünlük verilə bilər.

• Tək preparatla PD-1 inhibitorundan sonra: kombinə immunoterapiyalar nəzərdən keçirilə bilər.

Yekun və nəticə

BRAF mutasiyası olmayan irəliləmiş melanomalı xəstələrdə birinci xətt müalicə xəstəliyin ağırlığı, yayılması və xəstənin ümumi vəziyyəti nəzərə alınaraq seçilməlidir.

• Ən effektiv seçim: Nivolumab + ipilimumab

• Daha yaxşı qəbul edilən alternativ: Nivolumab + relatlimab

• Aşağı toksiklik profilli tək preparat seçimi: Nivolumab və ya pembrolizumab

Hazırda irəliləmiş melanomanın müalicəsində immunoterapiya əsaslı yanaşmalar fərdiləşdirilmiş təbabətin uğurlu nümunələrindən birinə çevrilib və ömrü əhəmiyyətli dərəcədə uzadır.