Was ist Ipilimumab (Yervoy)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• Von der FDA zugelassen: Ja (Datum der ersten Zulassung: 28. März 2011)
• Handelsname: Yervoy
• Wirkstoff: Ipilimumab
• Art der Anwendung: IV (Durchstechflasche)
• Wirkstoffklasse: Monoklonaler Anti-CTLA-4-Antikörper (IgG1κ)
• Kategorie: Immuntherapie, Immuncheckpoint-Inhibitor
• Hersteller: Bristol-Myers Squibb
• Vertrieb in der Türkei: Bristol-Myers Squibb
• Zugelassene Krebsindikationen:
  • Nicht operables oder metastasiertes Melanom (allein oder zusammen mit Nivolumab).
  • Kutanes Melanom mit Befall regionaler Lymphknoten nach vollständiger Resektion.
  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (in Kombination mit Nivolumab).
  • MSI-H- oder dMMR-metastasiertes Kolorektalkarzinom (nach Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan).
  • Hepatozelluläres Karzinom (HCC) nach vorheriger Behandlung mit Sorafenib.
  • Metastasiertes NSCLC mit PD-L1 >1% ohne EGFR- oder ALK-Mutation (zusammen mit Nivolumab).
  • Malignes Pleuramesotheliom (Erstlinienbehandlung zusammen mit Nivolumab).
  • Fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (zusammen mit Nivolumab).

Ab 2020

• 02. Oktober 2020: Die Kombination Opdivo (Nivolumab) + Yervoy (Ipilimumab) wurde als erste und einzige Immuntherapie für das nicht operable maligne Pleuramesotheliom zugelassen.
• 26. Mai 2020: Die Kombination Opdivo + Yervoy zusammen mit einer begrenzten Chemotherapie wurde für die Erstlinienbehandlung des metastasierten oder rezidivierten NSCLC zugelassen.
• 15. Mai 2020: Die Kombination Opdivo + Yervoy wurde für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC zugelassen, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥1% aufweisen.
• 11. März 2020: Die FDA erteilte die Zulassung für die Kombination Opdivo + Yervoy bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt worden waren.

2015–2019

• 11. Juli 2018: Die Kombination Opdivo mit niedrig dosiertem Yervoy wurde für das vorbehandelte MSI-H/dMMR-metastasierte Kolorektalkarzinom zugelassen.
• 16. April 2018: Die Kombination Opdivo + Yervoy wurde als Erstlinienbehandlung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom in den Gruppen mit mittlerem und hohem Risiko zugelassen.
• 24. Juli 2017: Die FDA erweiterte die Anwendung von Yervoy zur Behandlung des nicht operablen oder metastasierten Melanoms auf pädiatrische Patienten ab 12 Jahren.
• 23. Januar 2016: Das Behandlungsschema Opdivo + Yervoy erhielt eine erweiterte Zulassung beim metastasierten Melanom unabhängig vom BRAF-Status.
• 28. Oktober 2015: Yervoy wurde zugelassen, um das Rückfallrisiko eines Melanoms nach einer Operation zu verringern.
• 01. Oktober 2015: Die FDA erteilte die Zulassung für das Behandlungsschema Opdivo + Yervoy bei Melanompatienten mit BRAF-V600-Wildtyp.

2011–2014

• 28. März 2011: Die FDA erteilte Yervoy die Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms.

Für bestimmte Indikationen werden die Kosten von der SGK (türkische Sozialversicherungsanstalt) erstattet:

• Bei der Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom, die mindestens eine systemische Therapielinie erhalten und danach eine Progression entwickelt haben, kann es auf Grundlage eines für 3 Monate gültigen Gutachtens einer ärztlichen Kommission mit Beteiligung eines Facharztes für medizinische Onkologie von Fachärzten für medizinische Onkologie verordnet werden.
• Die Kosten werden für höchstens 4 Dosen übernommen (1 Dosis = eine Behandlung mit 3 mg/kg alle 3 Wochen).
• Dabrafenib, Vemurafenib und Ipilimumab dürfen nicht in Kombination angewendet werden.

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Preis (Juni 2026):
Apothekenverkaufspreis für Yervoy 50 mg / 10 ml als Durchstechflasche: 72.078,19 TL
Apothekenverkaufspreis für Yervoy 200 mg / 40 ml als Durchstechflasche: 288.006,26 TL. 

Bei einer Anwendung von 1 mg/kg betragen die Kosten pro Zyklus für eine Person mit durchschnittlich 70 kg Körpergewicht 144.156,38 TL. 

Bei einer Anwendung von 3 mg/kg betragen die Kosten pro Zyklus für eine Person mit durchschnittlich 70 kg Körpergewicht 360.084,45 TL. 

Resistenzmechanismen:

• Verstärkte Expression/Aktivität alternativer Immuncheckpoint-Signalwege, beispielsweise TIGIT, TIM3 und LAG3.
• Verstärkte Infiltration immunsuppressiver Zellen in die Tumormikroumgebung, darunter Treg, MDSC und M2-Makrophagen.
• Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen und Metaboliten, beispielsweise CSF-1, TGF-β und Adenosin.

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Pharmakokinetische Eigenschaften:

• Resorption: Es wird ausschließlich intravenös (IV) verabreicht.
• Verteilung: Nicht eindeutig beschrieben; der Steady State wird mit der dritten Dosis erreicht.
• Metabolismus: Nicht eindeutig beschrieben; die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 16–17 Tage.

Ipilimumab aktiviert durch seine Wirkung auf das Immunsystem T-Zellen und fördert ihre Vermehrung. Dadurch können immunvermittelte Nebenwirkungen entstehen, die schwerwiegend oder sogar tödlich sein können. Diese Nebenwirkungen sind Gegenstand der schwerwiegendsten Arzneimittelwarnung, der „Black-Box-Warnung“.

Situationen, in denen Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden muss:

• Anhaltende mittelschwere Nebenwirkungen oder die Unmöglichkeit, die tägliche Steroiddosis (Prednison) auf unter 7,5 mg zu senken.
• Die Behandlung kann nicht innerhalb von 16 Wochen nach der ersten Dosis abgeschlossen werden.
• Schwere Darmentzündung (Kolitis vom Grad 3-4) und schwere Lungenentzündung (Pneumonitis vom Grad 3-4).
• Schwere Störungen der Leberwerte (SGOT/SGPT > das 5-Fache der oberen Normgrenze oder Gesamtbilirubin > das 3-Fache der oberen Normgrenze).
• Schwere Nierenentzündung und Nierenversagen (Nephritis vom Grad 4), schwere Herzmuskelentzündung (Myokarditis vom Grad 2, 3 oder 4).
• Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder schwere Hautausschläge mit tiefen Wunden beziehungsweise Blasen.
• Schwere Erkrankungen des Nervensystems (Guillain-Barré-Syndrom oder Myasthenia gravis).
• Schwere immunvermittelte Reaktionen an einem beliebigen Organ oder Augenerkrankungen, die nicht auf eine lokale Behandlung ansprechen.

Vorübergehende Unterbrechung von Ipilimumab:

Bei mittelschweren immunvermittelten Nebenwirkungen und ausgeprägten hormonellen Störungen (Endokrinopathien) wird die Behandlung unterbrochen. Wenn sich die Symptome bessern und die Prednisondosis gesenkt wurde, kann die Behandlung alle 3 Wochen wieder aufgenommen werden.

Behandlung von Darm- und Augenproblemen:

• Darm: Bei mittelschwerer Entzündung wird die Behandlung unterbrochen und Prednison mit 0,5 mg/kg begonnen. Bei schwerer Entzündung wird sie dauerhaft beendet und Prednison mit 1-2 mg/kg/Tag verabreicht.
• Augen: Bei Uveitis oder Iritis werden steroidhaltige Augentropfen eingesetzt. Spricht die Erkrankung nicht auf eine lokale Behandlung an, wird das Arzneimittel abgesetzt und eine systemische Prednisonbehandlung begonnen.

• Infusionsreaktionen
• Immunvermittelte Enterokolitis (Durchfall, Bauchschmerzen)
• Hepatotoxizität
• Hautreaktionen
• Endokrinopathien (Hypophysitis, Hypothyreose)
• Neurotoxizität (Guillain-Barré-ähnlich)
• Kardiale Toxizität (Myokarditis)
• Renale Toxizität (Nephritis)

Weitere Empfehlungen: Vor Behandlungsbeginn und vor jeder Dosis sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden. Das Arzneimittel gehört zur Schwangerschaftskategorie C und darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.