Melanomda immunoterapiyaya davamlılıq üçün yeni irsi amil aşkarlandı: mitoxondrial DNT

İmmunoterapiya metastatik melanomda bir çox xəstə üçün ümidverici olsa da, hamı eyni cavabı vermir. Cavabı əvvəlcədən proqnozlaşdırmaq ən uyğun müalicəni seçmək üçün vacibdir. Yeni tədqiqat anadan keçən genetik fərqlərin, yəni mitoxondrial DNT-nin immunoterapiyaya davamlılığı proqnozlaşdırmaqda mühüm rol oynaya biləcəyini göstərdi. Bu nəticə fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicəsində yeni imkanlar aça bilər.

Xərçəng müalicəsində, xüsusilə metastatik melanom kimi aqressiv növlərdə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (ICI-lər) inqilabi irəliləyişlər yaradıb. Lakin müalicə təxminən yarısında effektiv olduğu halda digər yarısında davamlılıq yaranır. Bunun səbəblərini anlamaq və əvvəlcədən proqnozlaşdırmaq lazımsız müalicələrdən yayınmaq, daha uyğun alternativlər seçmək üçün həlledicidir. Nyu-York Universitetinin (NYU) Langone Health mərkəzində Kelsey Monson və Robert Fergusonun rəhbərlik etdiyi komanda Nature Medicine jurnalında dərc etdiyi araşdırmada bu suala aydınlıq gətirən mühüm genetik fərq tapıb.

Mitoxondrial haploqrupların sirri və immun hüceyrələrə təsiri

Tədqiqatın mərkəzində yalnız anadan keçən mitoxondrial haploqruplar dayanır. Nüvə DNT-sindən fərqli olaraq mitoxondrial DNT yalnız anadan ötürülür. Mitoxondrilərin immun hüceyrələrin inkişafında mühüm rolu əvvəldən məlum idi. Araşdırma mitoxondrial genetikanın immun sistemə təsiri barədə yeni sübutlar təqdim edir.

Mühüm tədqiqat: mitoxondrial haploqrup T və immunoterapiyaya davamlılıq

Tədqiqatçılar metastatik melanomu olan 1225 xəstənin genetik analizini aparıblar. Bu xəstələr CheckMate-067 tədqiqatında iştirak ediblər. Fərziyyə mitoxondrial DNT-dəki irsi fərqlərin immun cavaba təsir göstərə bilməsi idi.

Mitoxondrial haploqrup T daşıyıcılarında immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına cavab ehtimalı digər qruplara nisbətən 3,46 dəfə aşağı olub. Bu haploqrup melanom xəstələrinin təxminən 12%-sində aşkarlanıb.

NYU Langone Health-dən epidemioloq Dr. Kelsey Monson deyir: “Araşdırmamız ilk dəfə göstərir ki, mitoxondrial haploqrup T metastatik melanomda müalicəyə cavab verməmə riskini müəyyənləşdirən irsi biomarker ola bilər.”

Hər iki dərman sxemi bütün xəstələrin 50%-dən çoxunda effektiv olduğu halda haploqrup T daşıyıcılarında bu göstərici yalnız 18% olub. Nəticə yaş və cins baxımından oxşar 675 xəstədə təsdiqlənib.

Bundan başqa, T haploqrupu daşıyan və cavab verməyən xəstələrdə CD8+ T hüceyrələrinin kifayət qədər yetişmədiyi aşkarlanıb. Bu, immun sistemin xərçəngi tanımaq və məhv etmək qabiliyyətini azaldır.

Bu vəziyyət T haploqrupuna aid mitoxondrilərin reaktiv oksigen növlərinə (ROS) yüksək davamlılığı ilə əlaqələndirilib. ROS normalda T hüceyrələrini aktivləşdirən siqnallardır.

Lakin bu davamlılıq səbəbindən immun hüceyrələr “işə düşə bilmir” və xərçənglə mübarizəyə başlaya bilmir. Yəni mitoxondrial haploqrup T immun hüceyrələri zəiflədən “qoruyucu qalxan” kimi davrana bilər; xərçənglə mübarizədə isə bu mənfi vəziyyət yaradır.

Mitoxondrial haploqrup T necə yoxlanılıb?

Müalicədən əvvəl alınmış periferik qan nümunələrindən DNT ayrılıb. Bu DNT tam genom sekvenslənməsi (WGS) və ya ultra aşağı örtüklü sekvensləmə (0,5× WGS) ilə təhlil olunub. Variantlar GATK proqramı ilə tapılıb, sonra Haplogrep 3 vasitəsilə Phylotree v17.1 təsnifatına uyğun haploqruplar müəyyənləşdirilib. Beləliklə, mitoxondrial quruluş yüksək dəqiqliklə qeyri-invaziv şəkildə təyin edilib.

Gələcək imkanlar və fərdiləşdirilmiş müalicənin əhəmiyyəti

Nəticələr immunoterapiyaya başlamazdan əvvəl cavab verməyəcək şəxsləri müəyyən edən testin hazırlanmasına imkan yaradır. Beləcə alternativ müalicələr erkən nəzərdən keçirilə bilər.

Tədqiqat mitoxondrial genetika ilə immun cavab biologiyası arasındakı əlaqəni dərinləşdirir. Mitoxondrial variantlar melanomdan başqa xərçənglərdə də təsirli ola bilər. Bu, daha geniş xəstə qruplarında müalicə cavabının fərdiləşdirilməsi üçün ümidverici addımdır.

Nəticə və növbəti addımlar: fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicəsinə doğru

Araşdırma metastatik melanomda immunoterapiyaya davamlılığı anlamaq üçün yeni çərçivə təqdim edir. Haploqrup T daşıyıcılarının erkən müəyyənləşdirilməsi lazımsız müalicə yükünü azaldaraq daha effektiv seçimlərə yönləndirə bilər.

Tədqiqatçılar bu nəticələrin mitoxondrial genetikanın, ROS metabolizminin və şişə qarşı T-hüceyrə aktivliyinin gələcək müalicələrdəki yerini aydınlaşdıran yeni araşdırmalara yol açacağını bildirirlər. Nəticələrin başqa xərçəng növləri və haploqruplarda da keçərli olub-olmadığını yoxlamaq üçün prospektiv klinik tədqiqatlar planlaşdırılır.