მელანომაში იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტობის ახალი მემკვიდრეობითი ფაქტორი აღმოაჩინეს: მიტოქონდრიული დნმ

მეტასტაზური მელანომის მკურნალობაში იმუნოთერაპია მრავალი პაციენტისთვის იმედისმომცემი არჩევანია, თუმცა ყველა პაციენტი ერთნაირად არ პასუხობს. მკურნალობაზე პასუხის წინასწარმეტყველებას დიდი მნიშვნელობა აქვს ყველაზე შესაფერისი გეგმის შესარჩევად. ახალმა კვლევამ აჩვენა, რომ დედისგან მემკვიდრეობით მიღებულ გენეტიკურ განსხვავებებს — მიტოქონდრიულ დნმ-ს — შეიძლება გადამწყვეტი როლი ჰქონდეს იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტობის პროგნოზირებაში. ეს საყურადღებო აღმოჩენა პერსონალიზებული ონკოლოგიური მკურნალობის ახალ ეპოქას შეიძლება უხსნიდეს გზას.

კიბოს მკურნალობაში, განსაკუთრებით ისეთ აგრესიულ დაავადებებში, როგორიცაა მეტასტაზური მელანომა, იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებმა (ICI) რევოლუციური მიღწევები მოიტანა. თუმცა ეს მკურნალობა შემთხვევათა დაახლოებით ნახევარში ეფექტიანია, მეორე ნახევარი კი რეზისტენტულია. რეზისტენტობის მიზეზების გაგება და წინასწარი პროგნოზირება სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია არასაჭირო მკურნალობის თავიდან ასაცილებლად და უკეთესი ალტერნატივების შესათავაზებლად. ნიუ-იორკის უნივერსიტეტის (NYU) Langone Health-ის მკვლევრებმა, Kelsey Monson-ისა და Robert Ferguson-ის ხელმძღვანელობით, Nature Medicine -ში გამოქვეყნებულ კვლევაში მნიშვნელოვანი გენეტიკური განსხვავება აღმოაჩინეს, რომელიც ამ საკითხს ნათელს ჰფენს.

მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფების საიდუმლო და მათი გავლენა იმუნურ უჯრედებზე

კვლევის ცენტრში მხოლოდ დედისგან გადაცემული მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფებია . ბირთვული დნმ-ისგან განსხვავებით, მიტოქონდრიული დნმ მხოლოდ დედისგან გადადის. უკვე ცნობილი იყო, რომ მიტოქონდრიებს იმუნური უჯრედების განვითარებაში მნიშვნელოვანი როლი აქვს. კვლევა ახალ მტკიცებულებებს გვთავაზობს მიტოქონდრიული გენეტიკის იმუნურ სისტემაზე გავლენის უკეთ გასაგებად.

გარდამტეხი კვლევა: მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფი T და იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტობა

მკვლევრებმა მეტასტაზური მელანომის მქონე 1225 პაციენტის გენეტიკური ანალიზი ჩაატარეს. ეს პაციენტები მონაწილეობდნენ CheckMate-067 კვლევაში . მათი ჰიპოთეზა იყო, რომ მიტოქონდრიული დნმ-ის მემკვიდრეობითმა განსხვავებებმა შეიძლება იმუნურ პასუხზე იმოქმედოს.

მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფი T-ის მატარებელ პაციენტებში იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებზე პასუხის ალბათობა სხვა ჯგუფებთან შედარებით 3.46-ჯერ ნაკლები იყო. ეს ჰაპლოჯგუფი მელანომის მქონე პაციენტების დაახლოებით 12%-ში გამოვლინდა.

NYU Langone Health-ის ეპიდემიოლოგი დოქტორი Kelsey Monson ამბობს: "ჩვენი კვლევა პირველად აჩვენებს, რომ მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფი T შეიძლება მემკვიდრეობითი ბიომარკერი იყოს მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებში მკურნალობაზე უპასუხობის რისკის დასადგენად."

ორივე სამკურნალო სქემა ყველა პაციენტის 50%-ზე მეტში ეფექტიანი იყო, მაგრამ ჰაპლოჯგუფი T-ის მატარებლებში ეს მაჩვენებელი მხოლოდ 18% აღმოჩნდა. შედეგი მსგავსი ასაკისა და სქესის 675 პაციენტში დადასტურდა.

გარდა ამისა, ჰაპლოჯგუფი T-ის მატარებელ უპასუხო პაციენტებში CD8+ T უჯრედების არასაკმარისი მომწიფება გამოვლინდა. ეს ამცირებს იმუნური სისტემის უნარს, ამოიცნოს და გაანადგუროს კიბო.

ეს დაუკავშირეს ჰაპლოჯგუფი T-ის მიტოქონდრიების ჟანგბადის რეაქტიული ფორმების (ROS) მიმართ მაღალ მდგრადობას . ROS ჩვეულებრივ T უჯრედების გამააქტიურებელი სიგნალებია.

თუმცა ამ მდგრადობის გამო იმუნური უჯრედები ვერ „ირთვება“ და კიბოს წინააღმდეგ ბრძოლას ვერ იწყებს. ანუ მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფი T შეიძლება იმუნურ უჯრედებზე დამთრგუნველ „დამცავ ფარად“ მოქმედებდეს — რაც კიბოსთან ბრძოლისთვის უარყოფით ვითარებას ქმნის.

როგორ გამოიკვლიეს მიტოქონდრიული ჰაპლოჯგუფი T?

მის გამოსავლენად დნმ გამოყვეს მკურნალობამდე აღებული პერიფერიული სისხლის ნიმუშებიდან. დნმ გააანალიზეს მთლიანი გენომის სეკვენირებით (WGS) ან ულტრადაბალი დაფარვის სეკვენირებით (0.5× WGS) . ვარიანტები გამოვლინდა GATK პროგრამით, შემდეგ Haplogrep 3-ის გამოყენებით ჰაპლოჯგუფები კლასიფიცირდა Phylotree v17.1-ის მიხედვით. ამ გზით მიტოქონდრიული სტრუქტურა არაინვაზიურად და მაღალი სიზუსტით განისაზღვრა.

სამომავლო მნიშვნელობა და პერსონალიზებული მკურნალობის როლი

ეს აღმოჩენები იძლევა ტესტის შექმნის შესაძლებლობას, რომელიც იმუნოთერაპიის დაწყებამდე ამოიცნობს მკურნალობაზე უპასუხო პაციენტებს. ამგვარად ალტერნატიული გზების განხილვა ადრეულად გახდება შესაძლებელი.

კვლევა მიტოქონდრიულ გენეტიკასა და იმუნური პასუხის ბიოლოგიას შორის კავშირს აღრმავებს. შედეგები მიუთითებს, რომ მიტოქონდრიული ვარიანტები შეიძლება მელანომის გარდა სხვა კიბოებშიც მნიშვნელოვანი იყოს. ეს პაციენტთა უფრო ფართო ჯგუფებში მკურნალობაზე პასუხის პერსონალიზების იმედისმომცემი ნაბიჯია.

დასკვნა და შემდგომი ნაბიჯები: პერსონალიზებული ონკოლოგიური მკურნალობისკენ

ეს კვლევა მეტასტაზური მელანომის დროს იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტობის გასაგებად ახალ ჩარჩოს გვთავაზობს. ჰაპლოჯგუფი T-ის მატარებელთა ადრეულმა ამოცნობამ შეიძლება არასაჭირო მკურნალობის ტვირთი შეამციროს და ისინი უფრო ეფექტიანი ვარიანტებისკენ მიმართოს.

მკვლევრების თქმით, შედეგები ახალ კვლევებს გაუხსნის გზას, რათა უკეთ გაირკვეს მიტოქონდრიული გენეტიკის, ROS-ის მეტაბოლიზმისა და ანტისიმსივნური T უჯრედული აქტივობის როლი კიბოს მომავალ მკურნალობაში. ასევე იგეგმება პროსპექტული კლინიკური კვლევები, რათა დადგინდეს, ვრცელდება თუ არა შედეგები სხვა ტიპის კიბოებსა და ჰაპლოჯგუფებზეც.