Neuer erblicher Faktor für Immuntherapieresistenz beim Melanom entdeckt: Mitochondriale DNA

Die Immuntherapie ist für viele Patienten mit metastasiertem Melanom eine vielversprechende Option. Allerdings sprechen nicht alle Patienten gleich auf diese Behandlungen an. Das Ansprechen im Voraus einschätzen zu können, ist für die Wahl des am besten geeigneten Behandlungsplans sehr wichtig. Eine aktuelle Untersuchung ergab, dass mütterlich vererbte genetische Unterschiede, also die mitochondriale DNA, eine entscheidende Rolle bei der Vorhersage einer Immuntherapieresistenz spielen könnten. Diese bemerkenswerte Erkenntnis könnte eine neue Ära der personalisierten Krebsbehandlung einleiten.

In der Krebsbehandlung, insbesondere bei aggressiven Erkrankungen wie dem metastasierten Melanom, haben Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) revolutionäre Fortschritte ermöglicht. Doch während die Behandlung in etwa der Hälfte der Fälle wirksam ist, zeigt die andere Hälfte eine Resistenz. Die Ursachen dieser Resistenz zu verstehen und sie vorherzusagen, ist entscheidend, um unnötige Behandlungen zu vermeiden und geeignetere Alternativen anzubieten. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Kelsey Monson und Robert Ferguson von NYU Langone Health an der New York University (NYU) entdeckte in einer in Nature Medicine veröffentlichten Studie einen wichtigen genetischen Unterschied, der diese Frage erhellt.

Das Rätsel mitochondrialer Haplogruppen und ihre Wirkung auf Immunzellen

Im Mittelpunkt der Untersuchung stehen ausschließlich mütterlich vererbte mitochondriale Haplogruppen . Anders als die DNA im Zellkern wird die mitochondriale DNA nur von der Mutter vererbt. Dass Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Immunzellen spielen, war bereits bekannt. Diese Studie liefert neue Belege, die das Verständnis des Einflusses mitochondrialer Genetik auf das Immunsystem vertiefen.

Bahnbrechende Studie: Mitochondriale Haplogruppe T und Immuntherapieresistenz

Die Forschenden analysierten die genetischen Daten von 1.225 Patienten mit metastasiertem Melanom. Diese Patienten hatten an der CheckMate-067-Studie teilgenommen. Die Hypothese lautete, dass erbliche Unterschiede in der mitochondrialen DNA die Immunantwort beeinflussen könnten.

Bei Patienten mit mitochondrialer Haplogruppe T war die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibitoren im Vergleich zu anderen Gruppen um den Faktor 3,46 geringer. Diese Haplogruppe wurde bei ungefähr 12% der Melanompatienten gefunden.

Die Epidemiologin von NYU Langone Health, Dr. Kelsey Monson , erklärt: „Unsere Studie zeigt erstmals, dass die mitochondriale Haplogruppe T ein erblicher Biomarker zur Ermittlung des Risikos eines Nichtansprechens bei Patienten mit metastasiertem Melanom sein könnte.“

Während beide Arzneimittelschemata bei mehr als 50% aller Patienten wirksam waren, betrug dieser Anteil bei Trägern der Haplogruppe T nur 18% . Dieses Ergebnis wurde bei 675 Patienten mit vergleichbarem Alter und Geschlecht bestätigt.

Zusätzlich wurde bei nicht ansprechenden Patienten mit Haplogruppe T festgestellt, dass die CD8+-T-Zellen nicht ausreichend ausgereift waren. Dies verringert die Fähigkeit des Immunsystems, Krebs zu erkennen und zu beseitigen.

Dieser Befund wurde mit einer hohen Widerstandsfähigkeit der Mitochondrien der Haplogruppe T gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Verbindung gebracht. ROS dienen normalerweise als Signale zur Aktivierung von T-Zellen.

Wegen dieser Widerstandsfähigkeit können die Immunzellen jedoch nicht „gezündet“ werden und den Kampf gegen Krebs nicht aufnehmen. Die mitochondriale Haplogruppe T könnte also wie ein „Schutzschild“ wirken, der Immunzellen hemmt — für die Krebsbekämpfung hat dies jedoch nachteilige Folgen.

Wie wurde die mitochondriale Haplogruppe T untersucht?

Zum Nachweis wurde DNA aus peripheren Blutproben isoliert, die vor der Behandlung entnommen worden waren. Diese DNA wurde mittels Ganzgenomsequenzierung (WGS) oder Sequenzierung mit ultraniedriger Abdeckung (0,5× WGS) analysiert. Mit der Software GATK wurden Varianten identifiziert. Anschließend erfolgte mithilfe von Haplogrep 3 eine Haplogruppenzuordnung nach Phylotree v17.1. Auf diese Weise ließ sich die mitochondriale Struktur nicht invasiv und mit hoher Genauigkeit bestimmen.

Perspektiven und die Bedeutung personalisierter Behandlung

Diese Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, einen Test zu entwickeln, der vor Beginn einer Immuntherapie Patienten erkennt, die nicht ansprechen werden. So könnten frühzeitig alternative Behandlungswege erwogen werden.

Die Studie vertieft das Verständnis der Beziehung zwischen mitochondrialer Genetik und der Biologie der Immunantwort. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass mitochondriale Varianten auch bei anderen Krebsarten als dem Melanom eine Rolle spielen könnten. Dies ist ein vielversprechender Schritt zur Personalisierung der Behandlung anhand des Ansprechens in größeren Patientengruppen.

Fazit und nächste Schritte: Auf dem Weg zur personalisierten Krebsbehandlung

Diese Untersuchung bietet einen neuen Rahmen zum Verständnis der Immuntherapieresistenz beim metastasierten Melanom. Eine frühe Identifizierung von Patienten mit Haplogruppe T könnte es ermöglichen, unnötige Behandlungsbelastungen zu verringern und die Patienten zu wirksameren Optionen zu führen.

Nach Ansicht der Forschenden könnten diese Ergebnisse weitere Untersuchungen anstoßen, um die Bedeutung mitochondrialer Genetik, des ROS-Stoffwechsels und der gegen Tumoren gerichteten T-Zell-Aktivität für künftige Krebsbehandlungen zu klären. Zudem sind prospektive klinische Studien geplant, um zu prüfen, ob die Ergebnisse auch für andere Krebsarten und Haplogruppen gelten.