کشف عامل ارثی تازه‌ای برای مقاومت به ایمنی‌درمانی در ملانوم: DNA میتوکندریایی
در این مقاله
اگرچه ایمنی‌درمانی در درمان ملانوم متاستاتیک برای بسیاری از بیماران گزینه‌ای امیدبخش است، همه بیماران به این درمان‌ها پاسخ یکسان نمی‌دهند. پیش‌بینی پاسخ به درمان برای تعیین مناسب‌ترین برنامه درمانی اهمیت فراوانی دارد. پژوهشی تازه نشان داده است تفاوت‌های ژنتیکی به‌ارث‌رسیده از مادر، یعنی DNA میتوکندریایی، ممکن است در پیش‌بینی مقاومت به ایمنی‌درمانی نقشی حیاتی داشته باشند. این یافته قابل‌توجه می‌تواند راه را برای دوره‌ای تازه در درمان شخصی‌سازی‌شده سرطان باز کند.
در درمان سرطان، به‌ویژه انواع تهاجمی مانند ملانوم متاستاتیک، مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (ICIها) پیشرفت‌هایی تحول‌آفرین ایجاد کرده‌اند. بااین‌حال، درحالی‌که حدود نیمی از این درمان‌ها مؤثرند، نیم دیگر با مقاومت روبه‌رو می‌شوند. شناخت و پیش‌بینی علت این مقاومت برای جلوگیری از درمان‌های غیرضروری و ارائه جایگزین‌های مناسب‌تر اهمیت حیاتی دارد. تیمی پژوهشی از NYU Langone Health دانشگاه نیویورک (NYU)، به سرپرستی Kelsey Monson و Robert Ferguson، در مطالعه منتشرشده در Nature Medicine تفاوت ژنتیکی مهمی یافتند که به این پرسش پاسخ روشن‌تری می‌دهد.
راز هاپلوگروه‌های میتوکندریایی و تأثیر آنها بر سلول‌های ایمنی
در مرکز این پژوهش، هاپلوگروه‌های میتوکندریایی قرار دارند که فقط از مادر منتقل می‌شوند. برخلاف DNA هسته‌ای، DNA میتوکندریایی تنها از مادر به ارث می‌رسد. پیش‌تر نیز مشخص بود میتوکندری‌ها در تکامل سلول‌های ایمنی نقش مهمی دارند. این مطالعه شواهد جدیدی ارائه می‌دهد که شناخت اثر ژنتیک میتوکندریایی بر دستگاه ایمنی را عمیق‌تر می‌کند.
مطالعه‌ای تحول‌آفرین: هاپلوگروه میتوکندریایی T و مقاومت به ایمنی‌درمانی
پژوهشگران تحلیل ژنتیکی 1225 بیمار مبتلا به ملانوم متاستاتیک را انجام دادند. این بیماران در مطالعه CheckMate-067 شرکت کرده بودند. فرضیه آنان این بود که تفاوت‌های ارثی DNA میتوکندریایی می‌توانند بر پاسخ ایمنی اثر بگذارند.
در بیمارانی که حامل هاپلوگروه میتوکندریایی T بودند، احتمال پاسخ به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی نسبت به سایر گروه‌ها 3.46 برابر کمتر بود. این هاپلوگروه تقریباً در 12% بیماران ملانوم دیده شد.
اپیدمیولوژیست NYU Langone Health، Dr. Kelsey Monson می‌گوید: «مطالعه ما برای نخستین بار نشان می‌دهد هاپلوگروه میتوکندریایی T می‌تواند نشانگر زیستی ارثی برای تعیین خطر پاسخ ندادن به درمان در بیماران ملانوم متاستاتیک باشد.»
درحالی‌که هر دو رژیم دارویی در بیش از 50% کل بیماران مؤثر بودند، این میزان در حاملان هاپلوگروه T فقط 18% بود. این نتیجه در 675 بیمار با سن و جنس مشابه تأیید شد.
علاوه بر این، در بیمارانی که حامل هاپلوگروه T بودند و پاسخ نمی‌دادند، سلول‌های T از نوع CD8+ به‌اندازه کافی بالغ نشده بودند. این وضعیت توان دستگاه ایمنی برای شناسایی و از بین بردن سرطان را کاهش می‌دهد.
این وضعیت در میتوکندری‌های متعلق به هاپلوگروه T با مقاومت بالا در برابر گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) ارتباط داشت. ROSها در حالت طبیعی سیگنال‌هایی هستند که سلول‌های T را فعال می‌کنند.
اما به دلیل این مقاومت، سلول‌های ایمنی «روشن نمی‌شوند» و نمی‌توانند مبارزه با سرطان را آغاز کنند. به بیان دیگر، هاپلوگروه میتوکندریایی T ممکن است مانند یک «سپر محافظ» عمل کند که سلول‌های ایمنی را سرکوب می‌کند — اما این موضوع در مبارزه با سرطان پیامدی منفی دارد.
هاپلوگروه میتوکندریایی T چگونه آزمایش شد؟
برای شناسایی، DNA از نمونه‌های خون محیطی گرفته‌شده پیش از درمان جدا شد. این DNA با توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) یا توالی‌یابی با پوشش بسیار کم (0.5× WGS) تحلیل شد. واریانت‌ها با نرم‌افزار GATK شناسایی شدند و سپس با Haplogrep 3 طبقه‌بندی هاپلوگروه بر اساس Phylotree v17.1 انجام شد. به این ترتیب، ساختار میتوکندریایی به‌صورت غیرتهاجمی و با دقت بالا مشخص شد.
پیامدهای آینده و اهمیت درمان شخصی‌سازی‌شده
این یافته‌ها امکان توسعه آزمایشی را فراهم می‌کنند که پیش از شروع ایمنی‌درمانی، بیماران بدون پاسخ را شناسایی کند. در نتیجه می‌توان مسیرهای درمانی جایگزین را زودتر در نظر گرفت.
این مطالعه شناخت رابطه میان ژنتیک میتوکندریایی و زیست‌شناسی پاسخ ایمنی را عمیق‌تر می‌کند. یافته‌ها نشان می‌دهند واریانت‌های میتوکندریایی ممکن است در سرطان‌هایی غیر از ملانوم نیز مؤثر باشند. این موضوع گامی امیدبخش برای شخصی‌سازی پاسخ درمانی در گروه‌های گسترده‌تر بیماران است.
نتیجه و گام‌های بعدی: به‌سوی درمان شخصی‌سازی‌شده سرطان
این پژوهش چارچوب تازه‌ای برای فهم مقاومت به ایمنی‌درمانی در ملانوم متاستاتیک ارائه می‌دهد. شناسایی زودهنگام بیماران حامل هاپلوگروه T می‌تواند با کاهش بار درمان غیرضروری امکان هدایت آنان به گزینه‌های مؤثرتر را فراهم کند.
پژوهشگران می‌گویند این یافته‌ها راه را برای پژوهش‌های تازه جهت روشن کردن جایگاه ژنتیک میتوکندریایی، متابولیسم ROS و فعالیت ضدتوموری سلول‌های T در درمان‌های آینده سرطان باز می‌کنند. همچنین برای بررسی اینکه آیا این نتایج برای سایر انواع سرطان و هاپلوگروه‌ها نیز معتبرند، مطالعات بالینی آینده‌نگر برنامه‌ریزی می‌شود.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.