Un nou factor ereditar al rezistenței la imunoterapie în melanom: DNA mitocondrial

Deși imunoterapia oferă speranță multor pacienți cu melanom metastatic, nu toți răspund la fel la aceste tratamente. Anticiparea răspunsului este foarte importantă pentru alegerea celui mai potrivit plan terapeutic. O cercetare recentă a arătat că diferențele genetice moștenite de la mamă, adică DNA mitocondrial, ar putea avea un rol esențial în prezicerea rezistenței la imunoterapie. Această constatare remarcabilă ar putea deschide o nouă eră în tratamentul oncologic personalizat.

În tratamentul cancerului, mai ales al unor forme agresive precum melanomul metastatic, inhibitorii punctelor de control imun (ICI) au adus progrese revoluționare. Totuși, aceste tratamente sunt eficiente în aproximativ jumătate dintre cazuri, în timp ce cealaltă jumătate prezintă rezistență. Înțelegerea și anticiparea cauzelor rezistenței sunt vitale pentru evitarea tratamentelor inutile și oferirea unor alternative mai potrivite. O echipă de cercetători de la New York University (NYU) Langone Health, condusă de Kelsey Monson și Robert Ferguson, a identificat o diferență genetică importantă, în studiul publicat în Nature Medicine , care clarifică această problemă.

Misterul haplogrupurilor mitocondriale și efectele lor asupra celulelor imune

În centrul cercetării se află haplogrupurile mitocondriale , transmise exclusiv pe linie maternă. Spre deosebire de DNA nuclear, DNA mitocondrial se moștenește doar de la mamă. Se știa deja că mitocondriile au un rol important în dezvoltarea celulelor imune. Studiul aduce dovezi noi care aprofundează înțelegerea efectului geneticii mitocondriale asupra sistemului imunitar.

Studiu revoluționar: haplogrupul mitocondrial T și rezistența la imunoterapie

Cercetătorii au analizat genetic 1225 de pacienți cu melanom metastatic. Aceștia participaseră la studiul CheckMate-067 . Ipoteza lor era că diferențele ereditare din DNA mitocondrial ar putea influența răspunsul imun.

Haplogrupul mitocondrial T a fost asociat, la pacienții purtători, cu o probabilitate de răspuns la inhibitorii punctelor de control imun de 3,46 ori mai mică decât în celelalte grupuri. Acest haplogrup a fost identificat la aproximativ 12% dintre pacienții cu melanom.

Epidemiologul de la NYU Langone Health, dr. Kelsey Monson , afirmă: "Studiul nostru arată pentru prima dată că haplogrupul mitocondrial T ar putea fi un biomarker ereditar pentru identificarea riscului de lipsă a răspunsului la tratament la pacienții cu melanom metastatic."

În timp ce ambele regimuri medicamentoase au fost eficiente la peste 50% dintre toți pacienții, la purtătorii haplogrupului T această proporție a fost de numai 18% . Rezultatul a fost confirmat la 675 de pacienți cu vârstă și sex similare.

În plus, la pacienții cu haplogrup T care nu au răspuns s-a constatat că celulele T CD8+ nu se maturizaseră suficient. Aceasta reduce capacitatea sistemului imunitar de a recunoaște și elimina cancerul.

Situația a fost asociată, în mitocondriile haplogrupului T, cu o rezistență mare la speciile reactive de oxigen (ROS) . ROS sunt, în mod normal, semnale care activează celulele T.

Însă, din cauza acestei rezistențe, celulele imune nu pot fi „pornite” și nu pot începe lupta împotriva cancerului. Cu alte cuvinte, haplogrupul mitocondrial T ar putea acționa ca un „scut protector” care suprimă celulele imune — dar acest lucru are consecințe nefavorabile în lupta împotriva cancerului.

Cum a fost testat haplogrupul mitocondrial T?

Pentru identificare, DNA a fost izolat din probe de sânge periferic recoltate înaintea tratamentului. Acest DNA a fost analizat prin secvențierea întregului genom (WGS) sau secvențiere cu acoperire foarte redusă (0,5× WGS) . Variantele au fost identificate cu software-ul GATK, apoi, cu Haplogrep 3 , s-a realizat clasificarea haplogrupurilor conform Phylotree v17.1. Astfel, structura mitocondrială a fost identificată neinvaziv, cu precizie ridicată.

Implicații pentru viitor și importanța tratamentului personalizat

Aceste constatări oferă posibilitatea dezvoltării unui test care să identifice, înaintea începerii imunoterapiei, pacienții care nu vor răspunde. Astfel, căile terapeutice alternative ar putea fi luate în considerare mai devreme.

Studiul aprofundează relația dintre genetica mitocondrială și biologia răspunsului imun. Rezultatele sugerează că variantele mitocondriale ar putea avea efecte și în alte cancere decât melanomul. Acesta este un pas promițător către personalizarea răspunsului la tratament în grupuri mai largi de pacienți.

Concluzie și pașii următori: către tratamentul oncologic personalizat

Această cercetare oferă un cadru nou pentru înțelegerea rezistenței la imunoterapie în melanomul metastatic. Identificarea timpurie a pacienților cu haplogrup T ar putea permite reducerea poverii tratamentelor inutile și orientarea lor către opțiuni mai eficiente.

Cercetătorii afirmă că rezultatele vor deschide calea unor studii noi care să clarifice rolul geneticii mitocondriale, al metabolismului ROS și al activității antitumorale a celulelor T în viitoarele tratamente oncologice. De asemenea, sunt planificate studii clinice prospective pentru a vedea dacă rezultatele se aplică și altor tipuri de cancer și haplogrupuri.