العلاج الجيني للهيموفيليا A أصبح حقيقة

أظهر أحد أشكال العلاج الجيني فائدة مهمة لدى رجال مصابين بشكل شديد من اضطراب النزف الوراثي، الهيموفيليا A. ولوحظت نتائج بارزة بعد 1 عام من تسريب وريدي واحد لعلاج يُسمى Valoctocogene roxaparvovec ‏(AAV5-h5VIII-SQ). ونُشرت الدراسة الدولية (GENEr8-1) في 17 مارس 2022 في The New England Journal of Medicine.

قالت الدكتورة Courtney D. Thornburg من مركز علاج الهيموفيليا والخثار في مستشفى Rady للأطفال في San Diego، California: «إذا اعتُمد، فإن هذا الجيل الأول من العلاج الجيني سيتيح خيارًا علاجيًا قد يكون حقًا مُغيّرًا للحياة ومُحرِّرًا للرجال المؤهلين المصابين بالهيموفيليا» حسب قولها.

ما الهيموفيليا A؟

الهيموفيليا A هي، نتيجة طفرة في الجين الذي يرمّز عامل التخثر VIII، حالة مرتبطة بالصبغي X من اضطرابات النزف الوراثية. ورغم ندرتها، فهي النوع الأكثر شيوعًا من الهيموفيليا. تصيب الهيموفيليا A نحو 12 شخصًا من كل 100 ألف، بينما تصيب الهيموفيليا B نحو 3,7 شخصًا. ويشكّل الرجال 87% من مرضى الهيموفيليا A.

يشمل العلاج الحالي للهيموفيليا A إعطاء العامل VIII وقائيًا (للحماية من المرض) بالتسريب الوريدي، عادةً 3 مرات أسبوعيًا.

وقالت الدكتورة Thronburg إن مثل هذا المريض لن يحتاج مع العلاج الجيني إلى 150 إعطاءً وقائيًا للعامل على الأقل سنويًا، ولن يُصاب بأي نزف.

كيف يعمل Valoctocogene Roxaparvovec؟

Valoctocogene roxaparvovec ناقل للعلاج الجيني قائم على الفيروس الغدي-5، يعبّر عن تسلسل العامل VIII، وصُمم لتصحيح الخلل الجيني المركزي في الهيموفيليا A. أي إن المادة الوراثية التي ستؤدي إلى إنتاج العامل VIII تُحمّل داخل فيروس ناقل.

أظهرت نتائج دراسة مفتوحة من المرحلة 3 ارتباطه بتحسن إنتاج عامل التخثر الداخلي المنشأ، وكذلك بانخفاض مهم في النزف.

في تحليل للمتابعة خلال الأسابيع 49-52، لوحظ وصول مستويات نشاط العامل VIII لدى 132 مريضًا إلى 41,9 IU/dL. وفي مجموعة فرعية من 112 مريضًا، انخفض متوسط الاستخدام السنوي للعامل خلال 4 أسابيع بنسبة 98,6%، وانخفضت معدلات النزف السنوي المعالَج بنسبة 83,8%.

خلص الباحثون بقيادة Margareth C. Ozelo من جامعة Campinas في البرازيل إلى أن «نقل الجين بواسطة valoctocogene roxaparvovec للهيموفيليا A الشديدة حقق زيادات مهمة في نشاط العامل VIII، مع انخفاض النزف واستخدام العامل VIII لدى معظم المشاركين على مدى نحو 2 عام». وقالت Ozelo إنهم متحمسون جدًا لنتائج هذه التجربة السريرية من المرحلة 3.

"يجب ألا ننسى النجاح المحقق بالعلاج حتى الآن. ففي العام الأول، لم يُصب 90% من المشاركين في الدراسة بأي نزف أو عانوا نزفًا أقل بعد التسريب، مقارنةً بالوقاية بالعامل VIII. وإضافة إلى ذلك، لم يتلق معظم المشاركين، بمن فيهم أشخاص من تجربة المرحلة 1/2، علاجًا وقائيًا إضافيًا خلال متابعة 5 سنوات."

السؤال الوحيد الذي لم يُجب عنه هو: إلى متى سيستمر تأثير هذا العلاج؟

وأوضحت Ozole أن valoctocogene roxaparvovec تسريب يُعطى مرة واحدة فقط. «على الأقل حاليًا، ليست إعادة إعطاء الناقل نفسه، الفيروس الغدي-5 (AVV)، خيارًا متاحًا بسبب الاستجابة المناعية المستحثة. وتُعد استدامة الاستجابة لهذا العلاج الجديد للهيموفيليا من المسائل الحاسمة. ولا نستطيع حاليًا توقع مدة استمرار التعبير عن الجين المنقول».

وفي هذه الدراسة، أشار Ozelo وزملاؤه إلى أن «التعبير عن الجين المنقول ينخفض مع الوقت؛ وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لمعرفة ما إذا كانت إعادة العلاج ضرورية» .

وتطرقت الدكتورة Thornburg إلى ذلك أيضًا، فقالت إن الاستعاضة الكاملة عن العلاج بالعامل VIII هدف طموح، لكن العلاج الجيني قد يلغي الحاجة إلى الوقاية لدى نسبة مهمة من المرضى.

«أي زيادة بنحو 3-5% في إنتاج العامل VIII الداخلي المنشأ قد تحل محل العلاج الوقائي المنتظم، سواء بعامل تخثر أو بعلاج غير عامل، وتلغي الحاجة إليه. ولا توجد إجابة بعد عن مدة استمرار ذلك. لدينا بيانات أطول أمدًا عن الهيموفيليا B (نقص العامل IX) تُظهر استدامة علاجية جيدة جدًا، لكن السؤال ما زال دون جواب للهيموفيليا A».

وأكدت Thornburg كذلك الحاجة إلى مزيد من الدراسات لإيجاد علاج مشابه يفيد النساء والأطفال، وكذلك من لديهم مناعة ضد النواقل الغدية، والمرضى المصابين بالهيموفيليا مع مرض كبدي أو عدوى HIV.

تفاصيل دراسة GENEr8-1 ونتائجها

أُجريت الدراسة لدى رجال بعمر 18 عامًا فما فوق مصابين بهيموفيليا A خلقية شديدة، ويتلقون الوقاية بالعامل VIII منذ 1 عام على الأقل، وسلبيين لمثبطات العامل VIII. أُعطي المشاركون valoctocogene roxaparvovec بجرعة 60 تريليون جينوم ناقل لكل كيلوغرام، بحسب وزنهم. ولم يتلق المرضى الوقاية بالعامل VIII خلال 4 أسابيع بعد تسريب منتج العلاج الجيني، ثم استُخدم العامل VIII حسب الحاجة. وأُجري تحليل السلامة للمشاركين في الدراسة التي شملت إجمالًا 134 مريضًا. واستُبعد مريضان إيجابيان لـHIV من تحليل فعالية العلاج.

باختصار؛

• حدث ارتفاع مهم في نشاط العامل VIII عن خط الأساس بعد 49-52 أسبوعًا من التسريب، وهو الهدف الأول الذي أرادت الدراسة قياسه،
• وتحقق الهدف الثانوي عبر التغير في استخدام العامل VIII وفي العدد السنوي لنوبات النزف المعالَجة.
  • أُبلغ عن انخفاض نوبات النزف بنسبة 83,8%، و
  • انخفاض الحاجة إلى تسريب العامل VIII بنسبة 98,6%.

أفاد الباحثون بأن الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا كان ارتفاع ناقلة أمين الألانين (ALT). وحدثت ارتفاعات ALT هذه، التي لوحظت أيضًا في العلاج الجيني للهيموفيليا B، لدى 85,8% من المرضى، ودُبّرت بأمان بمثبطات المناعة. وشملت الآثار الشائعة الأخرى الصداع والغثيان وارتفاع ناقلة أمين الأسبارتات (AST). ولوحظ كل منها بدرجة خفيفة لدى أقل من ثلث المرضى.