Gen terapinin bir formu, kalıtsal kanama bozukluğu hemofili A’nın şiddetli bir türüne sahip erkeklerde önemli derecede fayda gösterdi. Valoctocogene roxaparvovec (AAV5-h5VIII-SQ) adlı tek bir intravenöz infüzyondan 1 yıl sonra kayda değer sonuçlar gözlemlendi. Uluslararası yapılan çalışma (GENEr8-1), 17 Mart 2022'de The New England Journal of Medicine’da yayımlandı.

California, San Diego, Rady Çocuk Hastanesi Hemofili ve Tromboz Tedavi Merkezinden Dr. Courtney D. Thornburg, “Eğer onaylanırsa, bu ilk jenerasyon gen tedavisi hemofili hastası uygun erkekler için gerçekten dönüştürücü ve özgürleştirici olabilecek bir tedavi seçeneği sunacaktır” dedi.

Hemofili A Nedir?

Hemofili A, pıhtılaşma faktörü VIII’i kodlayan gendeki mutasyonun sebep olduğu X kromozomuna bağlı kalıtsal bir kanama bozukluğudur. Nadir görülen bir hastalık olmasına rağmen, hemofilinin en yaygın görülen türüdür. Hemofili A, her 100 bin kişiden yaklaşık olarak 12 kişiyi etkilerken, hemofili B yaklaşık olarak 3,7 kişiyi etkilemektedir. Hemofili A hastalarının % 87'si erkektir.

Hemofili A için mevcut tedavi, faktör VIII’ün profilaktik (hastalıktan korumak) amaçlı genelde haftada 3 kez infüzyon (damar) yolu ile verilmesini içerir.

Dr. Thronburg, böyle bir hastanın, gen terapi ile yılda en az 150 profilaktik faktör uygulamasına gerek duymayacağını ve hiç kanaması olmayacağını söyledi.

Valoctocogene Roxaparvovec Etki Mekanizması Nasıldır?

Valoctocogene roxaparvovec, faktör VIII sekansını eksprese eden adenovirüs-5 tabanlı gen terapi vektörüdür ve hemofili A’daki merkezi genetik bozukluğu düzeltmesi için tasarlanmıştır. Yani, taşıyıcı bir virüsün içine, faktör VIII ürettirecek genetik materyal yükenmektedir.

Açık uçlu faz 3 çalışmasından elde edilen sonuçlar, bunun gelişmiş endojen pıhtılaşma faktörünün üretimi ve ayrıca kanamada önemli bir azalma ile ilişkili olduğunu gösterdi.

49-52 haftalık takibin bir analizinde, 132 hastanın faktör VIII aktivite seviyelerinin 41,9 IU/dL’ye ulaştığı gözlemlendi. 112 hastayı içeren bir alt grupta, 4 haftada ortalama yıllık faktör kullanımı %  98,6 ve yıllık tedavi edilen kanama oranları da % 83,8 azaldı.

Brezilya, Campinas Üniversitesinden Margareth C. Ozelo liderliğindeki araştırmacılar, “şiddetli hemofili A için valoctocogene roxaparvovec gen transferinin, 2 yıl gibi bir süre boyunca çoğu katılımcı için kanamanın azalması ve faktör VIII kullanımı ile faktör VIII aktivitesinde önemli artışlar sağladığı” sonucuna vardı. Ozelo, bu faz 3 klinik deney sonuçları konusunda oldukça heyecanlı olduklarını söyledi.

"Şimdiye kadar tedavi ile elde edilen başarıyı unutmamak gerekir. İlk yıl boyunca, çalışmaya katılanların %90’ında faktör VIII profilaksisine kıyasla ya hiç kanama olmadı ya da infüzyon sonrası daha az kanama oldu. Ek olarak, faz 1/2 klinik deneyden de kişilerin aralarında bulunduğu katılımcıların çoğu, 5 yıllık takipte ek profilaksik tedaviyi almadı."

Cevaplanmayan tek soru, bu tedavinin etkisinin ne kadar süreceği.

Ozole, valoctocogene roxaparvovec’in yalnızca bir kez yapılan bir infüzyon olduğunu açıkladı. “En azından şimdilik, aynı adenovirüs-5 (AVV) vektörünü tekrar uygulama, idüklenmiş bağışıklık yanıtı yüzünden bir seçenek değildir. Hemofili için olan bu yeni tedavinin yanıt devamlılığı, kritik sorunlardan biridir. Şu anda transgen ekspresyonunun ne kadar uzun süreceğini tahmin edemiyoruz.”

Bu çalışmada Ozelo ve arkadaşları, “aktarılan genin ekspresyonunun zamanla azaldığını; tekrar tedavisinin gerekli olup olmayacağını anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu” belirtti.

Ayrıca Dr. Thornburg da bu konuya değindi ve faktör VIII tedavisinin tamamen yerine geçmesi iddialı bir hedeftir ancak gen tedavisi, hastaların önemli bir kısmında profilaksi ihtiyacını ortadan kaldırabileceğini söyledi.

“Endojen faktör VIII üretimindeki yaklaşık %3-5’lik herhangi bir artış ya düzenli faktör ile ya da faktör olmayan ile düzenli önleyici tedavinin yerini alarak ona olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir. Bunun ne kadar süreceğinin cevabı henüz yoktur. Hemofili B ile (faktör IX eksikliği) tedavinin oldukça iyi olan devamlılığını gösteren daha uzun süreli verilerimiz var, ancak bu hemofili A için hala cevaplanmamış bir sorudur.”

Thornburg ayrıca kadınlar ve çocukların yanı sıra adenoviral vektörlere karşı bağışıklığı olanlara ve hemofili ile birlikte karaciğer hastalığı veya HIV enfeksiyonu olan hastalara da faydalı olacak benzer bir tedavinin bulunması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu vurguladı.

GENEr8-1 Çalışmasının Detayları ve Sonuçları

Çalışma, 18 ve üzeri yaş grubundaki doğuştan gelen şiddetli hemofili A hastası ve en az 1 yıldır faktör VIII profilaksisi alan ve faktör VIII inhibitörleri açısında genatif olan erkek hastalarda yürütüldü. Katılımcılara, kiloları göz önüne alınarak kilogram başına 60 trilyon vektör genomluk bir dozda valoctocogene roxaparvovec uygulandı. Hastaşar,gGen terapi ürününün infüzyonundan sonraki 4 hafta boyunca faktör VIII profilaksisi almadılar, ancak sonrasında faktör VIII gerektiği gibi kullanıldı. Toplam 134 hastanın katıldığı çalışmada katılımcılarda güvenlik analizi yapıldı. HIV pozitif olan iki hasta tedavinin etkinlik analizden hariç tutuldu.

hemofili a için gen tedavisi valoctocogene roxaparvovec faktör 8 aktivitesi

Özetle;

  • İnfüzyondan 49-52 hafta sonra faktör VIII aktivitesinde başlangıca göre anlamlı artış oldu ki, bu çalışmanın ölçmek istediği birinci hedefti,
  • Faktör VIII kullanımında ve tedavi edilen kanama epizodlarının yıllık sayısında olan değişiklik ile ikincil hedefe ulaşıldı.
    • Kanama epizodlarında %83,8 azalma ve
    • Faktör VIII infüzyon ihtiyacında %98,6 azalma bildirildi.

Araştırmacılar en yaygın yan etkinin, alanin aminotransferaz’daki (ALT) artış olduğunu bildirdi. Ayrıca hemofili B için olan gen terapisinde de gözlemlenen ALT seviyesindeki bu artışlar, hastaların % 85,8’inde meydana geldi ve bağışıklık baskılayıcılar ile güvenli bir şekilde yönetildi. Diğer yaygın yan etkiler ise baş ağrısı, bulantı ve aspartat aminotransferaz (AST) seviyelerindeki artışları içermekteydi. Bunların her biri hastaların üçte birinden daha az bir kısmında hafif oranda gözlemlendi.