Terapia genică pentru hemofilia A a devenit realitate

O formă de terapie genică a demonstrat beneficii importante la bărbați cu o formă severă a hemofiliei A, o tulburare ereditară de sângerare. La 1 an după o singură perfuzie intravenoasă cu valoctocogene roxaparvovec (AAV5-h5VIII-SQ) s-au observat rezultate remarcabile. Studiul internațional (GENEr8-1) a fost publicat la 17 martie 2022 în The New England Journal of Medicine.

Dr. Courtney D. Thornburg, de la Centrul pentru Tratarea Hemofiliei și Trombozei al Spitalului de Copii Rady din San Diego, California, „Dacă va fi aprobată, această terapie genică de primă generație va oferi bărbaților eligibili cu hemofilie o opțiune terapeutică ce ar putea fi cu adevărat transformatoare și eliberatoare”, a spus.

Ce este hemofilia A?

Hemofilia A este, din cauza unei mutații a genei care codifică factorul VIII de coagulare, o tulburare ereditară de sângerare legată de cromozomul X. Deși este o boală rară, este cel mai frecvent tip de hemofilie. Hemofilia A afectează aproximativ 12 persoane din fiecare 100 de mii, iar hemofilia B aproximativ 3,7 persoane. 87% dintre pacienții cu hemofilie A sunt bărbați.

Tratamentul actual al hemofiliei A include administrarea profilactică (pentru prevenirea bolii) a factorului VIII, prin perfuzie (în venă), de obicei de 3 ori pe săptămână.

Dr. Thronburg a spus că, prin terapia genică, un astfel de pacient nu va mai avea nevoie de cel puțin 150 de administrări profilactice de factor pe an și nu va mai avea sângerări.

Care este mecanismul de acțiune al valoctocogene roxaparvovec?

Valoctocogene roxaparvovec este un vector de terapie genică bazat pe adenovirus-5, care exprimă secvența factorului VIII și a fost conceput să corecteze defectul genetic central din hemofilia A. Cu alte cuvinte, într-un virus purtător este încărcat material genetic care va determina producerea factorului VIII.

Rezultatele studiului deschis de fază 3 au arătat că această terapie este asociată cu o producție mai mare a factorului endogen de coagulare și cu reducerea importantă a sângerării.

Într-o analiză a urmăririi de 49-52 de săptămâni, s-a observat că activitatea factorului VIII la 132 de pacienți ajunsese la 41,9 IU/dL. Într-un subgrup de 112 pacienți, în 4 săptămâni, utilizarea medie anuală a factorului a scăzut cu 98,6%, iar ratele anuale ale sângerărilor tratate cu 83,8%.

Cercetătorii conduși de Margareth C. Ozelo de la Universitatea Campinas din Brazilia au ajuns la concluzia că „transferul genei valoctocogene roxaparvovec pentru hemofilia A severă a asigurat, pentru majoritatea participanților, reducerea sângerării și a utilizării factorului VIII, precum și creșteri importante ale activității factorului VIII, pe o perioadă de aproximativ 2 ani”. Ozelo a spus că sunt foarte entuziasmați de rezultatele acestui studiu clinic de fază 3.

"Nu trebuie uitat succesul obținut până acum cu tratamentul. În primul an, la 90% dintre participanții la studiu, comparativ cu profilaxia cu factor VIII, fie nu au existat sângerări, fie au existat mai puține după perfuzie. În plus, majoritatea participanților, inclusiv persoane din studiul clinic de fază 1/2, nu au primit profilaxie suplimentară în cei 5 ani de urmărire."

Singura întrebare fără răspuns este cât va dura efectul acestui tratament.

Ozole a explicat că valoctocogene roxaparvovec este o perfuzie administrată o singură dată. „Cel puțin deocamdată, repetarea administrării aceluiași vector adenovirus-5 (AVV) nu este o opțiune, din cauza răspunsului imun indus. Durata răspunsului la acest nou tratament pentru hemofilie este una dintre problemele esențiale. În prezent, nu putem prezice cât timp va continua expresia transgenei.”

În acest studiu, Ozelo și colegii săi au arătat că „expresia genei transferate scade în timp; sunt necesare mai multe studii pentru a înțelege dacă va fi nevoie de repetarea tratamentului”. Acestea au fost observațiile lor.

Dr. Thornburg a abordat și ea acest subiect și a spus că înlocuirea completă a tratamentului cu factor VIII este un obiectiv ambițios, dar terapia genică poate elimina nevoia de profilaxie la o parte importantă dintre pacienți.

„Orice creștere de aproximativ 3-5% a producției endogene de factor VIII poate elimina nevoia de tratament preventiv regulat, înlocuindu-l, fie că este cu factor regulat, fie fără factor. Încă nu avem un răspuns privind durata acestui efect. Avem date pe termen mai lung pentru hemofilia B (deficit de factor IX), care arată o persistență destul de bună a tratamentului, dar pentru hemofilia A aceasta rămâne o întrebare fără răspuns.”

Thornburg a subliniat și nevoia de cercetări suplimentare pentru găsirea unui tratament similar, benefic și femeilor și copiilor, persoanelor cu imunitate față de vectorii adenovirali, precum și pacienților cu hemofilie și boală hepatică sau infecție HIV.

Detaliile și rezultatele studiului GENEr8-1

Studiul s-a desfășurat la bărbați de 18 ani și peste, cu hemofilie A congenitală severă, care primeau profilaxie cu factor VIII de cel puțin 1 an și erau negativi pentru inhibitorii factorului VIII. În funcție de greutate, participanții au primit valoctocogene roxaparvovec într-o doză de 60 de mii de miliarde de genomuri vectoriale pe kilogram. Pacienții nu au primit profilaxie cu factor VIII în cele 4 săptămâni după perfuzia produsului de terapie genică, dar ulterior factorul VIII a fost folosit în funcție de necesități. Analiza siguranței a inclus în total 134 de pacienți. Cei doi pacienți HIV pozitivi au fost excluși din analiza eficacității tratamentului.

Pe scurt;

• La 49-52 de săptămâni după perfuzie, activitatea factorului VIII a crescut semnificativ față de valoarea inițială, acesta fiind obiectivul principal al studiului,
• Obiectivul secundar a fost atins prin modificarea utilizării factorului VIII și a numărului anual de episoade de sângerare tratate.
  • S-a raportat o reducere cu 83,8% a episoadelor de sângerare și
  • o reducere cu 98,6% a necesarului de perfuzii cu factor VIII.

Cercetătorii au raportat că cel mai frecvent efect advers a fost creșterea alanin-aminotransferazei (ALT). Aceste creșteri ale ALT, observate și în terapia genică pentru hemofilia B, au apărut la 85,8% dintre pacienți și au fost gestionate în siguranță cu imunosupresoare. Alte efecte adverse frecvente au inclus cefalee, greață și creșterea aspartat-aminotransferazei (AST). Fiecare dintre acestea a fost observat în formă ușoară la mai puțin de o treime dintre pacienți.