Hemofiliya A üçün gen müalicəsi gerçək oldu

Gen terapiyasının bir forması irsi qanaxma pozuntusu hemofiliya A-nın ağır növü olan kişilərdə mühüm fayda göstərib. Valoctocogene roxaparvovec (AAV5-h5VIII-SQ) adlı tək venadaxili infuziyadan 1 il sonra diqqətəlayiq nəticələr görülüb. Beynəlxalq GENEr8-1 tədqiqatı 17 mart 2022-ci ildə The New England Journal of Medicine-də dərc edilib.

Kaliforniya, San Diegoda Rady Uşaq Xəstəxanasının Hemofiliya və Tromboz Müalicə Mərkəzindən Dr. Courtney D. Thornburg “Təsdiqlənərsə, bu ilk nəsil gen müalicəsi uyğun hemofiliyalı kişilər üçün həqiqətən həyatdəyişdirici və azadlaşdırıcı ola biləcək seçim verəcək” deyib.

Hemofiliya A nədir?

Hemofiliya A laxtalanma faktoru VIII-i kodlayan gendə mutasiyanın yaratdığı X xromosomuna bağlı irsi qanaxma pozuntusudur. Nadir olsa da, hemofiliyanın ən yayılmış növüdür. Hemofiliya A hər 100 min nəfərdən təxminən 12-sinə, hemofiliya B isə 3,7-sinə təsir edir. Hemofiliya A xəstələrinin 87%-si kişidir.

Hemofiliya A-nın hazırkı müalicəsi faktor VIII-in profilaktik (xəstəlikdən qoruyucu) məqsədlə adətən həftədə 3 dəfə infuziya (damar) ilə verilməsidir.

Dr. Thronburg belə xəstənin gen terapiyası ilə ildə ən azı 150 profilaktik faktor tətbiqinə ehtiyac duymayacağını və heç qanamasının olmayacağını deyib.

Valoctocogene roxaparvovec-in təsir mexanizmi necədir?

Valoctocogene roxaparvovec faktor VIII ardıcıllığını ifadə edən adenovirus-5 əsaslı gen terapiyası vektorudur və hemofiliya A-dakı əsas genetik pozuntunu düzəltmək üçün hazırlanıb. Yəni daşıyıcı virusa faktor VIII istehsal etdirəcək genetik material yüklənir.

Açıq etiketli 3-cü faza tədqiqatının nəticələri bunun daxili laxtalanma faktoru istehsalının yaxşılaşması və qanaxmanın mühüm azalması ilə əlaqəli olduğunu göstərib.

49-52 həftəlik izləmə təhlilində 132 xəstənin faktor VIII aktivliyinin 41,9 IU/dL-yə çatdığı görülüb. 112 xəstəli altqrupda 4 həftədə orta illik faktor istifadəsi 98,6%, illik müalicə edilmiş qanaxma göstəricisi isə 83,8% azalıb.

Braziliyanın Campinas Universitetindən Margareth C. Ozelo-nun rəhbərlik etdiyi tədqiqatçılar “ağır hemofiliya A üçün valoctocogene roxaparvovec gen köçürülməsinin 2 il kimi müddətdə əksər iştirakçılarda qanaxmanın azalması və faktor VIII istifadəsi ilə faktor VIII aktivliyində mühüm artım yaratdığı” nəticəsinə gəliblər. Ozelo 3-cü faza klinik sınağının nəticələrinə görə çox həyəcanlı olduqlarını deyib.

“İndiyədək müalicədə əldə edilmiş uğuru unutmamaq lazımdır. İlk il iştirakçıların 90%-ında faktor VIII profilaktikası ilə müqayisədə ya qanaxma olmayıb, ya da infuziyadan sonra az olub. Həmçinin 1/2-ci faza sınağından şəxslərin də daxil olduğu iştirakçıların çoxu 5 illik izləmədə əlavə profilaktik müalicə almayıb.”

Cavabsız qalan sual müalicə təsirinin nə qədər davam edəcəyidir.

Ozole valoctocogene roxaparvovec-in yalnız bir dəfə verilən infuziya olduğunu izah edib. “Ən azı hələlik eyni adenovirus-5 (AVV) vektorunu təkrar tətbiq etmək induksiya edilmiş immun cavaba görə seçim deyil. Hemofiliyanın yeni müalicəsinə cavabın davamlılığı əsas məsələlərdəndir. Hazırda transgen ifadəsinin nə qədər sürəcəyini təxmin edə bilmirik.”

Ozelo və həmkarları bu işdə “köçürülən genin ifadəsinin zamanla azaldığını; təkrar müalicənin lazım olub-olmadığını anlamaq üçün əlavə tədqiqat tələb olunduğunu” bildiriblər.

Dr. Thornburg da faktor VIII müalicəsini tam əvəz etməyin iddialı hədəf olduğunu, lakin gen müalicəsinin xəstələrin mühüm hissəsində profilaktika ehtiyacını aradan qaldıra biləcəyini deyib.

“Daxili faktor VIII istehsalında təxminən 3-5% artım müntəzəm faktorla və ya faktorsuz müntəzəm qoruyucu müalicəni əvəz edib ehtiyacı aradan qaldıra bilər. Nə qədər sürəcəyi hələ bilinmir. Hemofiliya B-də (faktor IX çatışmazlığı) müalicənin yaxşı davamlılığını göstərən uzunmüddətli məlumatımız var, lakin hemofiliya A üçün bu hələ açıq sualdır.”

Thornburg qadın və uşaqlara, adenoviral vektorlara immuniteti olanlara, hemofiliya ilə yanaşı qaraciyər xəstəliyi və ya HIV infeksiyası olanlara da fayda verəcək oxşar müalicə tapmaq üçün əlavə iş lazım olduğunu vurğulayıb.

GENEr8-1 tədqiqatının təfərrüatları və nəticələri

Tədqiqat 18 və daha yuxarı yaşlı, anadangəlmə ağır hemofiliya A-lı, ən azı 1 ildir faktor VIII profilaktikası alan, faktor VIII inhibitorları baxımından neqativ kişilərlə aparılıb. İştirakçılara hər kiloqrama 60 trilyon vektor genomu dozasında valoctocogene roxaparvovec verilib. Gen terapiyası məhsulunun infuziyasından sonrakı 4 həftə faktor VIII profilaktikası almayıblar, sonra faktor VIII ehtiyaca görə istifadə edilib. Ümumilikdə 134 xəstədə təhlükəsizlik təhlil edilib. HIV pozitiv iki xəstə effektivlik təhlilindən çıxarılıb.

Xülasə;

• İnfuziyadan 49-52 həftə sonra faktor VIII aktivliyi başlanğıca görə əhəmiyyətli artıb; bu, tədqiqatın ölçmək istədiyi əsas hədəf idi,
• Faktor VIII istifadəsində və müalicə edilmiş qanaxma epizodlarının illik sayında dəyişikliklə ikincili hədəfə çatılıb.
  • Qanaxma epizodlarında 83,8% azalma və
  • faktor VIII infuziyası ehtiyacında 98,6% azalma bildirilib.

Tədqiqatçılar ən yayılmış yan təsirin alanin aminotransferaza (ALT) artımı olduğunu bildiriblər. Hemofiliya B gen terapiyasında da görülən bu ALT artımı xəstələrin 85,8%-ində yaranıb və immuniteti basdıran vasitələrlə təhlükəsiz idarə edilib. Digər yayılmış yan təsirlər baş ağrısı, ürəkbulanma və aspartat aminotransferaza (AST) artımı olub. Hər biri xəstələrin üçdə birindən azında yüngül görülüb.