Генная терапия гемофилии A стала реальностью

Одна из форм генной терапии показала значительную пользу у мужчин с тяжёлой формой наследственного нарушения свёртывания крови — гемофилии A. Через 1 год после однократной внутривенной инфузии препарата Valoctocogene roxaparvovec (AAV5-h5VIII-SQ) наблюдались заметные результаты. Международное исследование (GENEr8-1) 17 марта 2022 года в The New England Journal of Medicine было опубликовано.

Доктор Courtney D. Thornburg из Центра лечения гемофилии и тромбозов Детской больницы Rady в Сан-Диего, Калифорния, “В случае одобрения эта генная терапия первого поколения предоставит подходящим мужчинам с гемофилией вариант лечения, который действительно может изменить их жизнь и дать им свободу” сказала.

Что такое гемофилия A?

Гемофилия A — вызванное мутацией гена, кодирующего фактор свёртывания VIII, сцепленное с X-хромосомой наследственное нарушение свёртывания крови. Хотя это редкое заболевание, оно является самым распространённым видом гемофилии. Гемофилия A затрагивает приблизительно 12 человек на каждые 100 тысяч, а гемофилия B — приблизительно 3,7 человека. 87% пациентов с гемофилией A — мужчины.

Существующее лечение гемофилии A включает профилактическое (для защиты от заболевания) введение фактора VIII путём инфузии (в вену), обычно 3 раза в неделю.

Доктор Thronburg сказала, что благодаря генной терапии такому пациенту не потребуются по меньшей мере 150 профилактических введений фактора в год и у него не будет кровотечений.

Как действует Valoctocogene Roxaparvovec?

Valoctocogene roxaparvovec — вектор генной терапии на основе аденовируса-5, экспрессирующий последовательность фактора VIII и разработанный для исправления основного генетического дефекта при гемофилии A. Иными словами, в вирус-носитель загружают генетический материал, который обеспечит выработку фактора VIII.

Результаты открытого исследования фазы 3 показали, что это связано с усилением выработки эндогенного фактора свёртывания, а также со значительным уменьшением кровотечений.

При анализе через 49-52 недели наблюдения у 132 пациентов уровни активности фактора VIII достигли 41,9 IU/dL. В подгруппе из 112 пациентов за 4 недели среднее годовое использование фактора снизилось на 98,6%, а годовая частота кровотечений, потребовавших лечения, — на 83,8%.

Исследователи под руководством Margareth C. Ozelo из Университета Кампинаса в Бразилии “перенос гена с помощью valoctocogene roxaparvovec при тяжёлой гемофилии A обеспечил значительное повышение активности фактора VIII со снижением кровотечений и использования фактора VIII у большинства участников на протяжении примерно 2 лет” пришли к такому заключению. Ozelo сказала, что результаты этого клинического исследования фазы 3 их очень воодушевляют.

"Не следует забывать об успехе, достигнутом благодаря лечению. В течение первого года у 90% участников исследования после инфузии либо вообще не было кровотечений, либо их было меньше, чем при профилактическом введении фактора VIII. Кроме того, большинство участников, включая пациентов из клинического исследования фазы 1/2, за 5 лет наблюдения не получали дополнительной профилактической терапии."

Единственный вопрос, остающийся без ответа, — как долго будет сохраняться эффект этого лечения.

Ozole пояснила, что valoctocogene roxaparvovec вводится только одной инфузией. “По крайней мере сейчас повторное введение того же вектора на основе аденовируса-5 (AVV) не является вариантом из-за индуцированного иммунного ответа. Длительность ответа на это новое лечение гемофилии — один из важнейших вопросов. В настоящее время мы не можем предсказать, как долго будет сохраняться экспрессия трансгена.”

В этом исследовании Ozelo и коллеги “экспрессия перенесённого гена со временем снижается; необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, потребуется ли повторное лечение” отметили.

Доктор Thornburg также затронула этот вопрос и сказала, что полная замена терапии фактором VIII — амбициозная цель, однако генная терапия может устранить потребность в профилактике у значительной части пациентов.

“Любое увеличение эндогенной выработки фактора VIII приблизительно на 3-5% может заменить регулярное профилактическое лечение факторными или нефакторными препаратами и устранить потребность в нём. Ответа на вопрос, как долго это продлится, пока нет. При гемофилии B (дефиците фактора IX) у нас есть более длительные данные, показывающие достаточно хорошую устойчивость эффекта лечения, однако при гемофилии A этот вопрос всё ещё остаётся без ответа.”

Thornburg также подчеркнула необходимость дальнейших исследований для поиска подобного лечения, которое принесёт пользу женщинам и детям, людям с иммунитетом к аденовирусным векторам, а также пациентам, у которых гемофилия сочетается с заболеванием печени или ВИЧ-инфекцией.

Подробности и результаты исследования GENEr8-1

Исследование проводили у мужчин в возрасте 18 лет и старше с врождённой тяжёлой гемофилией A, получавших профилактику фактором VIII по меньшей мере 1 год и имевших отрицательный результат на ингибиторы фактора VIII. Участникам вводили valoctocogene roxaparvovec с учётом массы тела в дозе 60 триллионов векторных геномов на килограмм. Пациенты не получали профилактику фактором VIII на протяжении 4 недель после инфузии продукта генной терапии, однако впоследствии фактор VIII использовали по мере необходимости. В исследовании с общим числом 134 пациента у участников оценивали безопасность. Двух ВИЧ-положительных пациентов исключили из анализа эффективности лечения.

Подводя итог;

• Через 49-52 недели после инфузии активность фактора VIII значительно увеличилась относительно исходного уровня, что являлось первичной целью исследования,
• Изменение использования фактора VIII и годового количества эпизодов кровотечения, потребовавших лечения, позволило достичь вторичной цели.
  • Сообщалось о снижении числа эпизодов кровотечения на 83,8% и
  • снижении потребности в инфузиях фактора VIII на 98,6%.

Исследователи сообщили, что наиболее распространённым побочным эффектом было повышение аланинаминотрансферазы (ALT). Такое повышение ALT, наблюдавшееся также при генной терапии гемофилии B, возникло у 85,8% пациентов и безопасно контролировалось с помощью иммунодепрессантов. Другие распространённые побочные эффекты включали головную боль, тошноту и повышение аспартатаминотрансферазы (AST). Каждый из них в лёгкой степени отмечался менее чем у трети пациентов.