ژن‌درمانی برای هموفیلی A به واقعیت پیوست

نوعی ژن‌درمانی در مردانِ مبتلا به شکل شدید اختلال خون‌ریزی ارثی هموفیلی A سود چشمگیری نشان داد. پس از تزریق وریدی یک‌باره Valoctocogene roxaparvovec با نام AAV5-h5VIII-SQ، در 1 سال نتایج قابل‌توجه بود. مطالعه بین‌المللی GENEr8-1 در 17 مارس 2022 در The New England Journal of Medicine منتشر شد.

دکتر Courtney D. Thornburg از مرکز درمان هموفیلی و ترومبوز بیمارستان کودکان Rady در San Diego کالیفرنیا گفت: «اگر تأیید شود، این نسل نخست ژن‌درمانی برای مردان واجد شرایطِ هموفیلی، گزینه‌ای واقعاً دگرگون‌کننده و رهایی‌بخش خواهد بود»؛ این گفته اوست.

هموفیلی A چیست؟

هموفیلی A در پی جهش ژنِ کدکننده فاکتور انعقادی VIII، وابسته به کروموزوم X، یک اختلال ارثی خون‌ریزی است. با وجود نادر بودن، شایع‌ترین هموفیلی است. از هر 100 هزار نفر حدود 12 نفر هموفیلی A و حدود 3,7 نفر هموفیلی B دارند؛ % 87 مبتلایان A مردند.

درمان فعلی شامل تزریق وریدی فاکتور VIII برای پیشگیری از بیماری، معمولاً 3 بار در هفته، است.

دکتر Thronburg گفت با ژن‌درمانی، چنین بیماری به دست‌کم 150 نوبت فاکتور پیشگیرانه در سال نیاز نخواهد داشت و خون‌ریزی نخواهد کرد.

سازوکار Valoctocogene Roxaparvovec چگونه است؟

Valoctocogene roxaparvovec ناقل ژن‌درمانیِ مبتنی بر آدنوویروس-5 و بیان‌کننده توالی فاکتور VIII است؛ برای اصلاح نقص ژنتیکی اصلی هموفیلی A طراحی شده است. یعنی ماده ژنتیکیِ تولیدکننده فاکتور VIII در یک ویروس حامل بارگذاری می‌شود.

نتایج مطالعه بازِ فاز 3، همراهی درمان با افزایش تولید درون‌زاد فاکتور انعقادی و کاهش چشمگیر خون‌ریزی را نشان داد.

در تحلیل پیگیری 49-52 هفته، فعالیت فاکتور VIII در 132 بیمار به 41,9 IU/dL رسید. در زیرگروه 112 نفره، طی 4 هفته، میانگین سالانه مصرف فاکتور % 98,6 و نرخ سالانه خون‌ریزی درمان‌شده % 83,8 کاهش یافت.

پژوهشگران به رهبری Margareth C. Ozelo از دانشگاه Campinas برزیل نتیجه گرفتند: «انتقال ژن valoctocogene roxaparvovec برای هموفیلی A شدید، در مدت حدود 2 سال برای بیشتر شرکت‌کنندگان کاهش خون‌ریزی و مصرف فاکتور VIII و افزایش چشمگیر فعالیت فاکتور VIII فراهم کرد»؛ Ozelo گفت از نتایج این کارآزمایی فاز 3 بسیار هیجان‌زده‌اند.

"نباید موفقیت درمان تا اینجا را فراموش کرد. در سال نخست، در %90 شرکت‌کنندگان، نسبت به پیشگیری با فاکتور VIII، پس از تزریق خون‌ریزی رخ نداد یا کمتر شد. همچنین بیشتر افراد، از جمله شرکت‌کنندگان فاز 1/2، در پیگیری 5 ساله پیشگیری اضافی نگرفتند."

پرسش بی‌پاسخ این است که اثر درمان چقدر دوام می‌آورد.

Ozole توضیح داد valoctocogene roxaparvovec فقط یک تزریق یک‌باره است. «دست‌کم فعلاً، تکرار همان ناقل آدنوویروس-5 (AVV) به‌علت پاسخ ایمنی القاشده گزینه نیست. دوام پاسخ این درمان تازه از مسائل حیاتی است؛ اکنون نمی‌توانیم ماندگاری بیان ترانس‌ژن را پیش‌بینی کنیم.»

Ozelo و همکاران در این مطالعه گفتند: «بیان ژن منتقل‌شده با گذشت زمان کم می‌شود و برای فهم نیاز احتمالی به درمان دوباره، پژوهش بیشتری لازم است»؛ این نکته را بیان کردند.

Thornburg نیز گفت جایگزینی کامل فاکتور VIII هدفی بلندپروازانه است؛ اما ژن‌درمانی شاید نیاز بخش چشمگیری از بیماران به پیشگیری را از بین ببرد.

«هر افزایش حدود %3-5 در تولید درون‌زاد فاکتور VIII می‌تواند نیاز به پیشگیری منظم با فاکتور یا عوامل غیرفاکتوری را برطرف کند. دوام آن هنوز معلوم نیست. برای هموفیلی B، کمبود فاکتور IX، داده طولانی‌تری داریم که دوام خوب درمان را نشان می‌دهد؛ اما برای A هنوز بی‌پاسخ است.»

Thornburg بر پژوهش بیشتر برای یافتن درمان مشابهِ سودمند برای زنان و کودکان، افراد دارای ایمنی علیه ناقل آدنوویروسی و مبتلایان هموفیلی همراه بیماری کبد یا HIV تأکید کرد.

جزئیات و نتایج مطالعه GENEr8-1

مطالعه در مردان 18 ساله و بالاتر با هموفیلی A مادرزادی شدید، دست‌کم 1 سال پیشگیری با فاکتور VIII و آزمایش منفی مهارکننده فاکتور VIII انجام شد. دوز، 60 تریلیون ژنوم ناقل به‌ازای هر کیلوگرم وزن بود. بیماران در 4 هفته پس از تزریق ژن‌درمانی، پیشگیری با فاکتور VIII نگرفتند؛ سپس در صورت نیاز فاکتور مصرف شد. ایمنی در مجموع 134 بیمار تحلیل شد؛ دو بیمار HIV مثبت از تحلیل اثربخشی کنار گذاشته شدند.

خلاصه:

• در 49-52 هفته پس از تزریق، فعالیت فاکتور VIII نسبت به آغاز، به‌طور معنادار بیشتر شد؛ این هدف اصلی مطالعه بود،
• و هدف ثانویه با تغییر مصرف فاکتور VIII و شمار سالانه خون‌ریزی‌های درمان‌شده به دست آمد.
  • خون‌ریزی‌ها %83,8 کمتر شدند و
  • نیاز به تزریق فاکتور VIII، %98,6 کاهش یافت.

شایع‌ترین عارضه، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بود؛ همان افزایشی که در ژن‌درمانی هموفیلی B هم دیده شد. در % 85,8 بیماران رخ داد و با سرکوب‌کننده ایمنی، ایمن کنترل شد. عوارض شایع دیگر سردرد، تهوع و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بودند؛ هر کدام در کمتر از یک‌سوم بیماران و به‌شکل خفیف دیده شدند.