A ჰემოფილიის გენური მკურნალობა რეალობად იქცა

გენური თერაპიის ერთმა ფორმამ მნიშვნელოვანი სარგებელი აჩვენა მემკვიდრეობითი სისხლდენის დარღვევის, A ჰემოფილიის მძიმე ფორმის მქონე მამაკაცებში. Valoctocogene roxaparvovec-ის (AAV5-h5VIII-SQ) ერთჯერადი ინტრავენური ინფუზიიდან 1 წლის შემდეგ მნიშვნელოვანი შედეგები დაფიქსირდა. საერთაშორისო კვლევა (GENEr8-1) 2022 წლის 17 მარტს The New England Journal of Medicine-ში გამოქვეყნდა.

კალიფორნიის ქალაქ სან-დიეგოში Rady-ს ბავშვთა საავადმყოფოს ჰემოფილიისა და თრომბოზის სამკურნალო ცენტრის დოქტორმა Courtney D. Thornburg-მა „დამტკიცების შემთხვევაში, პირველი თაობის ეს გენური მკურნალობა ჰემოფილიის მქონე შესაბამის მამაკაცებს მკურნალობის ისეთ არჩევანს შესთავაზებს, რომელიც მართლაც გარდამქმნელი და გამათავისუფლებელი შეიძლება იყოს“ თქვა.

რა არის A ჰემოფილია?

A ჰემოფილია შედედების VIII ფაქტორის მაკოდირებელ გენში მუტაციით გამოწვეული, X ქრომოსომასთან დაკავშირებული მემკვიდრეობითი სისხლდენის დარღვევაა. მიუხედავად იმისა, რომ იშვიათი დაავადებაა, ის ჰემოფილიის ყველაზე გავრცელებული ტიპია. A ჰემოფილია ყოველ 100 ათას ადამიანში დაახლოებით 12-ს აზიანებს, B ჰემოფილია კი — დაახლოებით 3,7-ს. A ჰემოფილიის პაციენტების 87% მამაკაცია.

A ჰემოფილიის არსებული მკურნალობა პროფილაქტიკის (დაავადებისგან დაცვის) მიზნით VIII ფაქტორის ინფუზიით (ვენაში), ჩვეულებრივ კვირაში 3-ჯერ, შეყვანას მოიცავს.

დოქტორმა Thronburg-მა თქვა, რომ ასეთ პაციენტს გენური თერაპიით წელიწადში სულ მცირე 150 პროფილაქტიკური ფაქტორის შეყვანა აღარ დასჭირდება და სისხლდენა საერთოდ აღარ ექნება.

როგორია Valoctocogene Roxaparvovec-ის მოქმედების მექანიზმი?

Valoctocogene roxaparvovec ადენოვირუს-5-ზე დაფუძნებული გენური თერაპიის ვექტორია, რომელიც VIII ფაქტორის თანმიმდევრობას ექსპრესირებს და A ჰემოფილიის ძირითადი გენეტიკური დარღვევის გამოსასწორებლად შეიქმნა. ანუ, გადამტან ვირუსში VIII ფაქტორის წარმომქმნელი გენეტიკური მასალა თავსდება.

ღია მე-3 ფაზის კვლევაში მიღებულმა შედეგებმა აჩვენა, რომ ეს უკავშირდება ენდოგენური შედედების ფაქტორის გაძლიერებულ წარმოქმნას და სისხლდენის მნიშვნელოვან შემცირებასაც.

49-52 კვირიანი დაკვირვების ანალიზში 132 პაციენტში VIII ფაქტორის აქტივობამ 41,9 IU/dL-ს მიაღწია. 112 პაციენტის ქვეჯგუფში, 4 კვირაში, ფაქტორის გამოყენების საშუალო წლიური მაჩვენებელი 98,6%-ით, ხოლო ნამკურნალები სისხლდენის წლიური მაჩვენებელი 83,8%-ით შემცირდა.

ბრაზილიის Campinas-ის უნივერსიტეტის Margareth C. Ozelo-ს ხელმძღვანელობით მკვლევრებმა „მძიმე A ჰემოფილიისთვის valoctocogene roxaparvovec-ით გენის გადატანამ მონაწილეთა უმრავლესობაში დაახლოებით 2 წლის განმავლობაში სისხლდენის შემცირება და VIII ფაქტორის გამოყენებასთან ერთად VIII ფაქტორის აქტივობის მნიშვნელოვანი ზრდა უზრუნველყო“ დაასკვნეს. Ozelo-მ თქვა, რომ მე-3 ფაზის კლინიკური ცდის შედეგებით ძალიან აღფრთოვანებულნი არიან.

"არ უნდა დაგვავიწყდეს მკურნალობით აქამდე მიღწეული წარმატება. პირველ წელს კვლევის მონაწილეთა 90%-ში, VIII ფაქტორის პროფილაქტიკასთან შედარებით, ან საერთოდ არ ყოფილა სისხლდენა, ან ინფუზიის შემდეგ ის უფრო ნაკლები იყო. გარდა ამისა, მონაწილეთა უმრავლესობას, მათ შორის 1/2 ფაზის კლინიკურ ცდაში მონაწილე პირებს, 5-წლიანი დაკვირვებისას დამატებითი პროფილაქტიკური მკურნალობა არ მიუღია."

უპასუხოდ დარჩენილი ერთადერთი კითხვა ისაა, რამდენ ხანს გასტანს ამ მკურნალობის ეფექტი.

Ozole-მ განმარტა, რომ valoctocogene roxaparvovec მხოლოდ ერთჯერადი ინფუზიაა. „ყოველ შემთხვევაში ამჟამად, იმავე ადენოვირუს-5 (AVV) ვექტორის ხელახლა შეყვანა გამოწვეული იმუნური პასუხის გამო არჩევანი არ არის. ჰემოფილიის ამ ახალ მკურნალობაზე პასუხის მდგრადობა ერთ-ერთი კრიტიკული საკითხია. ამ ეტაპზე ვერ ვპროგნოზირებთ, რამდენ ხანს გაგრძელდება ტრანსგენის ექსპრესია.“

ამ კვლევაში Ozelo-მ და კოლეგებმა „გადატანილი გენის ექსპრესია დროთა განმავლობაში მცირდება; იმის გასაგებად, იქნება თუ არა ხელახალი მკურნალობა საჭირო, დამატებითი კვლევებია აუცილებელი“ აღნიშნეს.

დოქტორი Thornburg-იც შეეხო საკითხს: VIII ფაქტორით მკურნალობის სრულად ჩანაცვლება ამბიციური მიზანია, თუმცა გენურმა მკურნალობამ პაციენტების მნიშვნელოვან ნაწილში შეიძლება პროფილაქტიკის საჭიროება მოხსნას.

„ენდოგენური VIII ფაქტორის წარმოების დაახლოებით 3-5%-ით ნებისმიერ ზრდას შეუძლია რეგულარული ფაქტორით ან ფაქტორის გარეშე რეგულარული პრევენციული მკურნალობა ჩაანაცვლოს და მისი საჭიროება მოხსნას. რამდენ ხანს გაგრძელდება ეს, პასუხი ჯერ არ გვაქვს. B ჰემოფილიისთვის (IX ფაქტორის დეფიციტი) უფრო ხანგრძლივი მონაცემები გვაქვს, რომლებიც მკურნალობის საკმაოდ კარგ მდგრადობას აჩვენებს, თუმცა A ჰემოფილიისთვის ეს კითხვა კვლავ უპასუხოა.“

Thornburg-მა ასევე გაუსვა ხაზი დამატებითი კვლევების საჭიროებას ისეთი მსგავსი მკურნალობის მოსაძებნად, რომელიც ქალებსა და ბავშვებთან ერთად ადენოვირუსული ვექტორების მიმართ იმუნიტეტის მქონე პირებსაც დაეხმარება და ჰემოფილიასთან ერთად ღვიძლის დაავადების ან HIV ინფექციის მქონე პაციენტებსაც.

GENEr8-1 კვლევის დეტალები და შედეგები

კვლევა ჩატარდა თანდაყოლილი მძიმე A ჰემოფილიის მქონე 18 წლისა და უფროს მამაკაცებში, რომლებიც სულ მცირე 1 წლის განმავლობაში VIII ფაქტორის პროფილაქტიკას იღებდნენ და VIII ფაქტორის ინჰიბიტორებზე უარყოფითები იყვნენ. მონაწილეებს წონის გათვალისწინებით valoctocogene roxaparvovec კილოგრამზე ვექტორის 60 ტრილიონი გენომის დოზით შეუყვანეს. გენური თერაპიის პროდუქტის ინფუზიის შემდეგ 4 კვირის განმავლობაში პაციენტები VIII ფაქტორის პროფილაქტიკას არ იღებდნენ, შემდეგ კი VIII ფაქტორი საჭიროების შესაბამისად გამოიყენებოდა. კვლევაში მონაწილე სულ 134 პაციენტში უსაფრთხოების ანალიზი ჩატარდა. HIV-დადებითი ორი პაციენტი მკურნალობის ეფექტიანობის ანალიზიდან გამოირიცხა.

შეჯამებით;

• ინფუზიიდან 49-52 კვირის შემდეგ VIII ფაქტორის აქტივობა საწყის მაჩვენებელთან შედარებით მნიშვნელოვნად გაიზარდა — ეს იყო კვლევის პირველი გასაზომი მიზანი,
• VIII ფაქტორის გამოყენებისა და ნამკურნალები სისხლდენის ეპიზოდების წლიური რიცხვის ცვლილებით მეორეული მიზანიც მიღწეული იყო.
  • სისხლდენის ეპიზოდების 83,8%-ით შემცირება და
  • VIII ფაქტორის ინფუზიის საჭიროების 98,6%-ით შემცირება დაფიქსირდა.

მკვლევართა ცნობით, ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენა ალანინამინოტრანსფერაზის (ALT) მატება იყო. ALT-ის დონის ასეთი მატება, რომელიც B ჰემოფილიის გენური თერაპიის დროსაც დაფიქსირდა, პაციენტების 85,8%-ში გამოვლინდა და იმუნოსუპრესანტებით უსაფრთხოდ იმართებოდა. სხვა ხშირ გვერდით მოვლენებს შორის იყო თავის ტკივილი, გულისრევა და ასპარტატამინოტრანსფერაზის (AST) დონის მატება. თითოეული მათგანი პაციენტების მესამედზე ნაკლებ ნაწილში მსუბუქი ფორმით გამოვლინდა.