Gentherapie bei Hämophilie A ist Wirklichkeit geworden

Eine Form der Gentherapie zeigte einen deutlichen Nutzen bei Männern mit einer schweren Form der erblichen Blutungsstörung Hämophilie A. 1 Jahr nach einer einmaligen intravenösen Infusion von Valoctocogene roxaparvovec (AAV5-h5VIII-SQ) wurden bemerkenswerte Ergebnisse beobachtet. Die internationale Studie (GENEr8-1) wurde am 17. März 2022 im The New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Dr. Courtney D. Thornburg vom Hämophilie- und Thrombosebehandlungszentrum des Rady Children’s Hospital in San Diego, Kalifornien: „Falls diese Gentherapie der ersten Generation zugelassen wird, bietet sie geeigneten Männern mit Hämophilie eine Behandlungsmöglichkeit, die wirklich verändernd und befreiend sein könnte“, sagte sie.

Was ist Hämophilie A?

Hämophilie A ist eine X-chromosomal vererbte erbliche Blutungsstörung, verursacht durch eine Mutation im Gen für den Gerinnungsfaktor VIII. Obwohl sie selten ist, ist sie die häufigste Hämophilieform. Hämophilie A betrifft ungefähr 12 von jeweils 100 Tausend Menschen, Hämophilie B ungefähr 3,7. 87% der Patienten mit Hämophilie A sind männlich.

Die derzeitige Behandlung der Hämophilie A umfasst gewöhnlich 3-mal wöchentliche Infusionen von Faktor VIII zur Prophylaxe (Vorbeugung).

Dr. Thronburg sagte, ein solcher Patient würde durch die Gentherapie mindestens 150 prophylaktische Faktorgaben jährlich nicht mehr benötigen und keine Blutungen mehr haben.

Wie wirkt Valoctocogene roxaparvovec?

Valoctocogene roxaparvovec ist ein auf Adenovirus-5 basierender Gentherapievektor, der die Faktor-VIII-Sequenz exprimiert und den zentralen genetischen Defekt bei Hämophilie A korrigieren soll. Das bedeutet: In ein Trägervirus wird genetisches Material geladen, das die Produktion von Faktor VIII veranlasst.

Die Ergebnisse der offenen Phase-3-Studie zeigten einen Zusammenhang mit einer gesteigerten Produktion des körpereigenen Gerinnungsfaktors und einem deutlichen Rückgang der Blutungen.

In einer Analyse nach 49-52 Wochen Nachbeobachtung erreichten die Faktor-VIII-Aktivitäten von 132 Patienten 41,9 IU/dL. In einer Untergruppe mit 112 Patienten gingen innerhalb von 4 Wochen der durchschnittliche jährliche Faktorverbrauch um 98,6% und die jährliche Rate behandelter Blutungen um 83,8% zurück.

Die Forscher unter Leitung von Margareth C. Ozelo von der Universität Campinas in Brasilien kamen zu dem Ergebnis, „dass der Gentransfer mit Valoctocogene roxaparvovec bei schwerer Hämophilie A über einen Zeitraum von 2 Jahren bei den meisten Teilnehmern zu weniger Blutungen und Faktor-VIII-Verbrauch sowie einer deutlichen Zunahme der Faktor-VIII-Aktivität führte“. Ozelo sagte, sie seien über diese Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie sehr erfreut.

„Die bisherigen Behandlungserfolge dürfen nicht vergessen werden. Während des ersten Jahres hatten 90% der Studienteilnehmer nach der Infusion keine oder weniger Blutungen als unter Faktor-VIII-Prophylaxe. Außerdem erhielten die meisten Teilnehmer, darunter Personen aus der klinischen Phase-1/2-Studie, während der 5-jährigen Nachbeobachtung keine zusätzliche prophylaktische Behandlung.“

Die einzige unbeantwortete Frage ist, wie lange die Wirkung dieser Behandlung anhält.

Ozole erklärte, Valoctocogene roxaparvovec werde nur einmal als Infusion verabreicht. „Zumindest derzeit kommt die erneute Gabe desselben Adenovirus-5-(AVV)-Vektors wegen der ausgelösten Immunantwort nicht infrage. Die Dauer des Ansprechens ist eine der entscheidenden Fragen dieser neuen Hämophilietherapie. Wir können derzeit nicht vorhersagen, wie lange die Transgenexpression anhält.“

In dieser Studie stellten Ozelo und Kollegen fest, „dass die Expression des übertragenen Gens mit der Zeit abnimmt und weitere Studien nötig sind, um zu klären, ob eine erneute Behandlung erforderlich sein wird“.

Auch Dr. Thornburg sprach dies an. Ein vollständiger Ersatz der Faktor-VIII-Behandlung sei ein ehrgeiziges Ziel, doch die Gentherapie könnte bei einem erheblichen Teil der Patienten die Notwendigkeit einer Prophylaxe beseitigen.

„Jede Zunahme der körpereigenen Faktor-VIII-Produktion um ungefähr 3-5% könnte die regelmäßige vorbeugende Behandlung mit Faktor- oder Nichtfaktorpräparaten ersetzen und überflüssig machen. Wie lange dies anhält, ist noch unbekannt. Bei Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) gibt es längere Daten, die eine recht gute Beständigkeit der Behandlung zeigen. Für Hämophilie A ist diese Frage jedoch noch offen.“

Thornburg betonte außerdem den Bedarf an weiteren Studien für eine ähnliche Therapie, die auch Frauen und Kindern, Menschen mit Immunität gegen adenovirale Vektoren sowie Hämophiliepatienten mit Lebererkrankung oder HIV-Infektion zugutekommen könnte.

Einzelheiten und Ergebnisse der GENEr8-1-Studie

Die Studie umfasste Männer ab 18 Jahren mit angeborener schwerer Hämophilie A, die seit mindestens 1 Jahr eine Faktor-VIII-Prophylaxe erhielten und auf Faktor-VIII-Inhibitoren negativ getestet waren. Valoctocogene roxaparvovec wurde körpergewichtsabhängig in einer Dosis von 60 Billionen Vektorgenomen je Kilogramm verabreicht. In den 4 Wochen nach der Infusion des Gentherapieprodukts erhielten sie keine Faktor-VIII-Prophylaxe; danach wurde Faktor VIII nach Bedarf eingesetzt. Bei insgesamt 134 Teilnehmern erfolgte eine Sicherheitsanalyse. Zwei HIV-positive Patienten wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Zusammengefasst:

• 49-52 Wochen nach der Infusion war die Faktor-VIII-Aktivität gegenüber dem Ausgangswert signifikant erhöht. Dies war der primäre Endpunkt.
• Mit Veränderungen des Faktor-VIII-Verbrauchs und der jährlichen Zahl behandelter Blutungsepisoden wurde der sekundäre Endpunkt erreicht.
  • Es wurde ein Rückgang der Blutungsepisoden um 83,8% und
  • des Bedarfs an Faktor-VIII-Infusionen um 98,6% berichtet.

Die Forscher berichteten als häufigste Nebenwirkung einen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT). Solche auch bei der Gentherapie der Hämophilie B beobachteten ALT-Anstiege traten bei 85,8% der Patienten auf und wurden mit Immunsuppressiva sicher beherrscht. Weitere häufige Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Werte. Sie wurden jeweils bei weniger als einem Drittel der Patienten in milder Ausprägung beobachtet.