الذكاء الاصطناعي ومشكلة البروتين – لغز لم يُحل في تطوير الأدوية
في هذا المقال
طُور في 2020 ومُنح جائزة نوبل للكيمياء في 2024 AlphaFold نموذج الذكاء الاصطناعي بهذا الاسم أحدث ثورة في العلم بإتاحة التنبؤ ببنى البروتينات. فهل كان هذا التطور سيبدأ عصرًا جديدًا لاكتشاف الأدوية؟
- الإجابة المختصرة: لا. ليس بعد على الأقل.
- أما الإجابة الأطول والأشمل فهي كالتالي: لا يزال سلوك البروتينات من أكبر العقبات في عمليات تطوير الأدوية.
AlphaFold موضوع جائزة نوبل للكيمياء 2024
ما AlphaFold؟
AlphaFold برنامج ذكاء اصطناعي يستطيع التنبؤ بدقة مرتفعة بالبنى ثلاثية الأبعاد للبروتينات انطلاقًا من تسلسلات أحماضها الأمينية. وأتاحت هذه التقنية تقدمًا ثوريًا في البيولوجيا وتطوير الأدوية.
العلماء الذين أدوا دورًا مهمًا في تطوير AlphaFold، جائزة نوبل للكيمياء 2024استحقوها. وفاز Demis Hassabis وJohn Jumper من Google DeepMind بهذه الجائزة لتطوير أداة الذكاء الاصطناعي AlphaFold التي تتنبأ بالبنى ثلاثية الأبعاد للبروتينات. ومُنحت الجائزة نفسها أيضًا إلى David Baker من جامعة Washington، المعروف بعمله في تصميم البروتينات الحاسوبي.
البروتينات: مشكلة القفل والمفتاح
هدف الدواء، كالطفرة مثلًا، يشبه القفل. والدواء المصمم لفتح هذا القفل أو تعطيله هو المفتاح. لكن هذا المفتاح قد يفشل بسبب المرونة الجزيئية للقفل.
البروتينات في جوهرها تشبه النوابض الجزيئية.
قد يلوي مفتاحك القفل أو يغير شكله. وإذا لم تحسب حساب هذه الديناميات فسيفشل مفتاحك.
ومما يزيد مشكلة البروتين تعقيدًا أن البروتينات لا تعمل بمعزل عن غيرها. فتفاعلات البروتينات مع البروتينات الأخرى، و الحمض النووي الريبي (RNA) و DNA قد تؤثر في كيفية ارتباطها بالجزيئات والأشكال التي تتخذها.
إسهامات AlphaFold وحدوده
يستطيع AlphaFold وإصداراته اللاحقة (AlphaFold Multimer، AlphaFold 3) التنبؤ بتفاعلات البروتينات مع الجزيئات الأخرى. لكن هذه النماذج لا تزال تحمل نقاط ضعف مهمة.
الدكتور James Zou من جامعة Stanford، “التنبؤ بهذه الديناميات وبالتشكيلات المتعددة للبروتينات لا يزال شديد الصعوبة لنماذج الذكاء الاصطناعي” يقول. أما الدكتور Monteiro da Silva فيرى: “علينا إدخال مزيد من الفيزياء لكي تصبح هذه النماذج أكثر نفعًا.”
أمضى Monteiro da Silva أثناء الدكتوراه في جامعة Brown ثلاث سنوات يجري محاكاة قائمة على الفيزياء. وكانت هذه المحاكاة تهدف إلى فهم سبب مقاومة البروتينات الحاملة لطفرات للأدوية . وأظهرت النتائج كيف تمنع الأشكال المختلفة التي قد يتخذها البروتين ارتباط الدواء. لكن العملية كانت بطيئة جدًا؛ استغرقت نمذجة أربع طفرات ثلاث سنوات.
تحليل ديناميكي للبروتينات بالذكاء الاصطناعي
أتاحت قدرة AlphaFold على التنبؤ ببنى البروتينات العثور على جيوب قد ترتبط بها الأدوية. لكن هذا ليس إلا البداية.
تحديد جيب خطوة مهمة، لكن تصميم دواء لهذا الجيب أو اكتشاف ما يرتبط به لا يزال صعبًا جدًا.
لتجاوز هذه الصعوبة، طوّر Monteiro da Silva وفريقه، بالتلاعب بتسلسلات الأحماض الأمينية للبروتينات، نموذجًا يتنبأ بـ «مجموعات البروتين» . وتمثل هذه المجموعات أكثر الأشكال شيوعًا التي قد يتخذها البروتين في ظروف محددة.
وبحسب شرح Monteiro da Silva، «إذا استطعنا التنبؤ بهذه المجموعات سريعًا، أمكننا مسح الطفرات وتطوير أدوية لا تتطور مقاومتها». اختبر الفريق هذه الطريقة على كيناز يسبب اللوكيميا اسمه ABL1. وحقق تقدمًا مهمًا بمسح 100 طفرة خلال شهر واحد فقط.
PIONEER: رسم خريطة تفاعلات البروتينات
مشكلة البروتين ليست مقصورة على بروتين واحد؛ قد يتفاعل بروتين مع مئات البروتينات الأخرى. وهذه التفاعلات بالغة الأهمية لفهم آليات نشوء الأمراض.
الدكتور Feixiong Cheng وفريقه من Cleveland Clinic جمعوا تنبؤات AlphaFold لبنى البروتينات، مع طرائق كشف طفرات الجينوم البشري من تقنيات تسلسل الجيل التالي وبهذا الجمع طوروا PIONEER نموذجًا بهذا الاسم. ويتنبأ هذا النموذج بالبنية ثلاثية الأبعاد للتفاعلات بين البروتينات ومواضع ارتباطها.
الدكتور Cheng، “لا نستطيع أن نقول فقط إن بروتينًا يرتبط بآخر، بل نستطيع تحديد موضع ارتباطه أيضًا” يقول. واستخدم الباحثون PIONEER لاختبار آثار 3000 طفرة على 7000 زوج من البروتينات. وستُستخدم هذه النتائج لتطوير علاجات جديدة لسرطان الرئة وبطانة الرحم.
مستقبل اكتشاف الأدوية: مزيد من الفيزياء والديناميات
يفتح الذكاء الاصطناعي أبوابًا جديدة لتطوير الأدوية، لكنه لم يحقق اختراقًا كاملًا بسبب ديناميات البروتينات المعقدة. لكن نماذج مثل AlphaFold تزود العلماء بمعلومات أكثر عن عمل البروتينات، تقدم دلائل عن كيفية تصميم الأدوية بصورة أكثر فعالية.
وكما يذكر الدكتور Monteiro da Silva، “إذا أمكننا مسح 100 طفرة في يوم واحد، نكون قد خطونا خطوة كبيرة جدًا في هذا المجال.” تحمل هذه التطورات إمكان تسريع تطوير الأدوية، وتبشر بمستقبل مثير لعالم العلم.
تُبحث الطفرات المتكررة باستخدام نماذج مثل AlphaFold Multimer وAlphaFold 3 لنمذجة تفاعلات البروتينات. لكن هذه الطريقة لا تزال بطيئة من حيث الحجم. وبالمقارنة بالنموذج الذي طورته Cleveland Clinic، PIONEER ، يُذكر أن AlphaFold Multimer أبطأ بـ 5000 مرة. ومع ذلك، قد تتيح طريقة AlphaFold نمذجة بعض مواقع الارتباط التي لا يظهرها PIONEER.
ستلزم تجربة نهج مختلفة كثيرة لنمذجة شبكة التفاعلات، وسيكون لكل منها حدوده.
PIONEER خطوة جيدة جدًا، لكن ينبغي استخدام طرق أخرى توفر تفاصيل إضافية لهذا النهج أيضًا.
لم نكن لنبلغ هذه المرحلة دون ChatGPT
لا تقتصر أبحاث الذكاء الاصطناعي ونمذجة البروتينات على الفيزياء والبيولوجيا فقط. تضيف النماذج اللغوية الكبيرة (Large Language Models - LLM) بُعدًا جديدًا للمجال. الدكتور James Zou من جامعة Stanford، GPT-4 باستخدامه أجرى عملًا خاصًا على نموذج لغة البروتين evolutionary scale modeling (ESM-2) . ويستطيع هذا النموذج التنبؤ ببنى البروتينات من تسلسلاتها.
درب Zou وفريقه أولًا GPT-4 على بيانات تتكون من آلاف المقالات العلمية والدراسات التي تشمل الخصائص البيوفيزيائية للطفرات ووظائفها وعلاقتها بالأمراض. ثم دمج هذه المعلومات في نموذج ESM-2 لزيادة قدرة النموذج على «أي الطفرات قد تُحدث آثارًا أكبر أو أصغر» التنبؤ بذلك. ويرى Zou إمكان استخدام النهج نفسه لنماذج مثل AlphaFold أيضًا.
“تحتوي النماذج اللغوية الكبيرة على معلومات أكثر بكثير واردة في النصوص عن وظائف الطفرات وخصائصها البيوفيزيائية” يقول Zou. “لكن لا يمكن إعطاء هذه المعلومات مباشرة إلى AlphaFold. تؤدي النماذج اللغوية هنا دورًا تكميليًا مهمًا.”
لغز AlphaFold: الديناميات وراء التنبؤات
كيفية حدوث تنبؤات AlphaFold لا تزال موضوعًا غير مفهوم بالكامل. Monteiro da Silva، “يتعلم AlphaFold ديناميات البروتين بطريقة ما على المستوى الظاهراتي” يقول. ويعمل العلماء لفهم هذه العملية وتطوير نماذج أدق. لكن في الوقت الحالي لا تزال الطرائق القائمة على الذكاء الاصطناعي بحاجة إلى دعم المحاكاة الفيزيائية.
نحو المستقبل: تعاون الفيزياء والذكاء الاصطناعي
يحمل تعاون النماذج الفيزيائية وأدوات الذكاء الاصطناعي إمكانات كبيرة لفهم تفاعلات البروتينات وتسريع تطوير الأدوية. ويمكن للنماذج اللغوية الكبيرة وأدوات التنبؤ ببنية البروتين مثل AlphaFold تسريع التقدم في هذا المجال. لكن لا بد من مواصلة استخدام هذه الطرائق معًا، ومن استمرار العلماء في تطوير الأدوات.
يبدأ الدور المتنامي للذكاء الاصطناعي عصرًا جديدًا في فهم العلم لديناميات البروتينات. وقد يصبح اكتشاف الأدوية وتحليل البروتينات أسرع وأكثر فعالية بكثير مع اجتماع الفيزياء والنماذج اللغوية.
المصادر
2. Wu, K. E., Chang, H., & Zou, J. (Yıl). ProteinCLIP: Enhancing protein language models with natural language. Stanford University Departments of Computer Science and Biomedical Data Science; Center for Personal Dynamic Regulomes; Howard Hughes Medical Institute. Stanford, CA, USA.
3. Monteiro da Silva, G., Cui, J.Y., Dalgarno, D.C. et al. High-throughput prediction of protein conformational distributions with subsampled AlphaFold2. Nat Commun 15, 2464 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46715-9
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.