Yapay Zeka ve Protein Problemi – İlaç Geliştirmede Çözülemeyen Gizem

2020 yılında geliştirilen ve 2024'te Nobel Kimya Ödülü verilen AlphaFold adlı yapay zekâ modeli, protein yapılarını tahmin etmeyi mümkün hale getirerek bilim dünyasında devrim yarattı. Bu gelişme, ilaç keşfi için yeni bir çağ mı başlatacaktı?

• Kısa cevap: Hayır. En azından henüz değil.
• Daha uzun ve kapsamlı cevap ise şu şekilde: Proteinlerin davranışları, ilaç geliştirme süreçlerinde karşılaşılan en büyük engellerden biri olmaya devam ediyor.

---

2024 Nobel Kimya Ödülü Konuyu Olarak AlphaFold 

AlphaFold Nedir?

AlphaFold, proteinlerin amino asit dizilimlerinden yola çıkarak üç boyutlu yapılarını yüksek doğrulukla tahmin edebilen bir yapay zekâ programıdır. Bu teknoloji, biyoloji ve ilaç geliştirme alanlarında devrim niteliğinde ilerlemelere olanak tanımıştır.

AlphaFold'un geliştirilmesinde önemli rol oynayan bilim insanları, 2024 Nobel Kimya Ödülü'ne layık görülmüştür. Google DeepMind'dan Demis Hassabis ve John Jumper, proteinlerin üç boyutlu yapılarını tahmin eden AlphaFold adlı yapay zekâ aracını geliştirdikleri için bu ödülü kazanmışlardır. Aynı ödül, hesaplamalı protein tasarımı alanındaki çalışmalarıyla tanınan Washington Üniversitesi'nden David Baker'a da verilmiştir.

---

Proteinler: Kilit ve Anahtar Problemi

Bir ilaç hedefi, örneğin bir mutasyon, kilit gibidir. Bu kilidi açmak ya da etkisiz hale getirmek için tasarlanan ilaç ise anahtardır. Ancak bu anahtar, kilidin moleküler esnekliği nedeniyle başarısız olabilir.

Proteinler esasen moleküler yaylar gibidir.

Anahtarınız kilidi büker veya şeklini değiştirir. Eğer bu dinamikleri hesaba katmazsanız, anahtarınız başarısız olur.

Protein problemini daha karmaşık hale getiren bir diğer unsur ise proteinlerin izole bir şekilde çalışmaması. Proteinlerin diğer proteinler, ribonükleik asit (RNA) ve DNA ile olan etkileşimleri, moleküllerle nasıl bağlandıklarını ve aldıkları şekilleri etkileyebilir.

---

AlphaFold’un Katkıları ve Sınırları

AlphaFold ve sonraki versiyonları (AlphaFold Multimer, AlphaFold 3) proteinlerin diğer moleküllerle etkileşimlerini tahmin edebiliyor. Ancak bu modellerin hâlâ önemli zayıflıkları bulunuyor.

Stanford Üniversitesi’nden Dr. James Zou, “Bu tür dinamikleri ve proteinlerin çoklu konformasyonlarını tahmin etmek, yapay zekâ modelleri için hâlâ oldukça zorlayıcı” diyor. Dr. Monteiro da Silva ise şu görüşte: “Bu modellerin daha yararlı olabilmesi için fiziği daha fazla dahil etmeliyiz.”

Monteiro da Silva, Brown Üniversitesi’nde doktorasını yaparken üç yılını fizik tabanlı simülasyonlar yürüterek geçirdi. Bu simülasyonlar, mutasyon taşıyan proteinlerin neden ilaçlara dirençli olduğunu anlamaya yönelikti. Sonuçlar, bir proteinin alabileceği farklı şekillerin ilaç bağlanmasını nasıl engellediğini gösterdi. Ancak bu süreç oldukça yavaştı; dört mutasyonu modellemek üç yıl sürdü.

---

Yapay Zekâ ile Dinamik Protein Analizi

AlphaFold’un protein yapılarını tahmin etme kabiliyeti, ilaçların bağlanabileceği ceplerin bulunmasını mümkün kıldı. Ancak bu yalnızca bir başlangıç.

Bir cep tespit etmek önemli bir adım, ancak bu cep için ilaç tasarlamak ya da bu cebin ne bağladığını bulmak hâlâ çok zor.

Bu zorluğun üstesinden gelmek için Monteiro da Silva ve ekibi, proteinlerin amino asit dizilimlerini manipüle ederek “protein toplulukları” tahmin eden bir model geliştirdi. Bu topluluklar, bir proteinin belirli koşullar altında alabileceği en yaygın şekilleri temsil ediyor.

Monteiro da Silva’nın açıklamasına göre, “Eğer bu toplulukları hızlı bir şekilde tahmin edebilirsek, mutasyonları tarayabilir ve direnç geliştirmeyen ilaçlar geliştirebiliriz.” Araştırma ekibi, bu yöntemi ABL1 adlı lösemiye neden olan bir kinaz üzerinde test etti. Ekip, 100 mutasyonu yalnızca bir ayda tarayarak önemli bir ilerleme kaydetti.

---

PIONEER: Protein Etkileşimlerini Haritalama

Protein problemi yalnızca tek bir proteinle sınırlı değil; bir protein yüzlerce diğer proteinle etkileşimde bulunabilir. Bu etkileşimler, hastalıkların oluşum mekanizmalarını anlamak için kritik öneme sahiptir.

Cleveland Clinic’ten Dr. Feixiong Cheng ve ekibi, AlphaFold’un protein yapı tahminlerini, insan genomundaki mutasyonları tespit eden yeni nesil dizileme teknolojileriyle birleştirerek PIONEER adlı bir model geliştirdi. Bu model, proteinler arasındaki etkileşimlerin üç boyutlu yapısını ve bağlanma bölgelerini tahmin ediyor.

Dr. Cheng, “Bir proteinin başka bir proteine bağlandığını değil, aynı zamanda nereden bağlandığını da söyleyebiliyoruz” diyor. Araştırmacılar, PIONEER’ı kullanarak 3000 mutasyonun 7000 protein çifti üzerindeki etkilerini test etti. Bu bulgular, akciğer ve endometriyal kanser için yeni tedaviler geliştirmek amacıyla kullanılacak.

---

İlaç Keşfinde Gelecek: Daha Fazla Fizik ve Dinamik

Yapay zekâ, ilaç geliştirme süreçlerinde yeni kapılar aralarken, proteinlerin karmaşık dinamikleri nedeniyle tam anlamıyla bir çığır açmış değil. Ancak AlphaFold gibi modeller, bilim insanlarına proteinlerin işleyişi hakkında daha fazla bilgi sunuyor. Bu bilgiler, ilaçların nasıl daha etkili tasarlanabileceğine dair ipuçları sağlıyor.

Dr. Monteiro da Silva’nın belirttiği gibi, “Bir günde 100 mutasyonu tarayabiliyorsak, bu alanda çok büyük bir adım atmış oluruz.” Bu ilerlemeler, ilaç geliştirme sürecini hızlandırma potansiyeline sahip ve bilim dünyası için heyecan verici bir gelecek vadediyor.

Protein etkileşimlerini modellemek için AlphaFold Multimer ve AlphaFold 3 gibi modeller kullanılarak yinelenen mutasyonlar araştırılıyor. Ancak bu yöntem, ölçek açısından hâlâ yavaş. Cleveland Clinic tarafından geliştirilen PIONEER modeline kıyasla, AlphaFold Multimer’in 5000 kat daha yavaş olduğu belirtiliyor. Bununla birlikte, AlphaFold’un yöntemi PIONEER’ın göstermediği bazı bağlanma bölgelerinin modellenmesini sağlayabilir.

Etkileşim ağını modellemek için birçok farklı yaklaşım denemek gerekecek ve her birinin sınırlamaları olacak.

PIONEER çok iyi bir adım, ancak bu yaklaşıma ek detaylar sağlayacak diğer yöntemler de kullanılmalı.

---

ChatGPT Olmadan Bu Aşamaya Gelemezdik

Yapay zekâ ve protein modelleme çalışmalarında yalnızca fizik ve biyolojiyle sınırlı kalınmıyor. Büyük dil modelleri (Large Language Models - LLM), bu alana yeni bir boyut katıyor. Stanford Üniversitesi’nden Dr. James Zou, GPT-4 kullanarak protein dil modeli olan evolutionary scale modeling (ESM-2) üzerinde özel bir çalışma yaptı. Bu model, protein dizilerinden protein yapılarını tahmin edebiliyor.

Zou ve ekibi, öncelikle GPT-4’ü binlerce bilimsel makale ve mutasyonların biyofiziksel özelliklerini, işlevlerini ve hastalıklarla ilişkisini içeren çalışmalardan oluşan bir veri seti ile eğitti. Daha sonra bu bilgiyi ESM-2 modeline entegre ederek, modelin “hangi mutasyonların daha büyük veya daha küçük etkiler yaratabileceğini” tahmin etme yeteneğini artırdı. Zou, aynı yaklaşımın AlphaFold gibi modeller için de kullanılabileceğini öne sürüyor.

“Büyük dil modelleri, mutasyonların işlevleri ve biyofiziksel özellikleri hakkında metinlerde yer alan çok daha fazla bilgiyi barındırıyor” diyor Zou. “Ancak bu bilgiyi doğrudan AlphaFold’a veremezsiniz. Dil modelleri, bu noktada önemli bir tamamlayıcı rol oynuyor.”

---

AlphaFold’un Gizemi: Tahminlerin Arkasındaki Dinamikler

AlphaFold’un tahminlerinin nasıl gerçekleştiği ise hâlâ tam olarak anlaşılamayan bir konu. Monteiro da Silva, “AlphaFold bir şekilde protein dinamiklerini fenomenolojik olarak öğreniyor” diyor. Bilim insanları, bu süreci anlamak ve daha doğru modeller geliştirmek için çalışıyor. Ancak şu an için yapay zekâ tabanlı yöntemlerin hâlâ fiziksel simülasyonlarla desteklenmesi gerekiyor.

---

İleriye Doğru: Fizik ve Yapay Zekâ İşbirliği

Protein etkileşimlerini anlamak ve ilaç geliştirmeyi hızlandırmak için fiziksel modeller ile yapay zekâ araçlarının iş birliği büyük bir potansiyele sahip. Gerek büyük dil modelleri, gerekse AlphaFold gibi protein yapı tahmin araçları, bu alandaki ilerlemeleri hızlandırabilir. Ancak bu yöntemler hâlâ bir arada kullanılmalı ve bilim insanları bu araçları sürekli geliştirmeye devam etmeli.

Yapay zekânın giderek artan rolü, bilim dünyasının protein dinamiklerini anlamasında yeni bir çağ başlatıyor. Hem fizik hem de dil modellerinin bir araya gelmesiyle, ilaç keşfi ve protein analizi çok daha hızlı ve etkili bir hale gelebilir.