Искусственный интеллект и проблема белков — неразгаданная загадка разработки лекарств

Разработанная в 2020 году и отмеченная Нобелевской премией по химии в 2024 году модель искусственного интеллекта AlphaFold совершила революцию в научном мире, сделав возможным предсказание структур белков. Должно ли было это открытие положить начало новой эре поиска лекарств?

• Короткий ответ: нет. По крайней мере, пока нет.
• Более развёрнутый и подробный ответ таков: поведение белков остаётся одним из крупнейших препятствий в разработке лекарств.

AlphaFold как тема Нобелевской премии по химии 2024 года 

Что такое AlphaFold?

AlphaFold — программа искусственного интеллекта, которая с высокой точностью предсказывает трёхмерные структуры белков по их аминокислотным последовательностям. Эта технология открыла возможности для революционных достижений в биологии и разработке лекарств.

Учёные, сыгравшие важную роль в создании AlphaFold, получили Нобелевскую премию по химии 2024 года. Demis Hassabis и John Jumper из Google DeepMind удостоились этой награды за разработку инструмента искусственного интеллекта AlphaFold, предсказывающего трёхмерные структуры белков. Эту же премию получил David Baker из Вашингтонского университета, известный работами в области вычислительного дизайна белков.

Белки: проблема замка и ключа

Мишень лекарства, например мутация, подобна замку. Препарат, созданный для открытия или обезвреживания этого замка, служит ключом. Однако из-за молекулярной гибкости замка этот ключ может не сработать.

По сути, белки подобны молекулярным пружинам.

Ваш ключ изгибает замок или меняет его форму. Если не учитывать эту динамику, ключ не сработает.

Ещё одно обстоятельство, усложняющее проблему белков, заключается в том, что они не работают изолированно. Взаимодействие белков с другими белками, рибонуклеиновой кислотой (RNA) и DNA может влиять на связывание с молекулами и принимаемые формы.

Вклад и ограничения AlphaFold

AlphaFold и последующие версии (AlphaFold Multimer, AlphaFold 3) могут предсказывать взаимодействия белков с другими молекулами. Однако у этих моделей по-прежнему есть существенные недостатки.

Доктор James Zou из Стэнфордского университета говорит: “Предсказание подобной динамики и множества конформаций белков всё ещё представляет большую сложность для моделей искусственного интеллекта” . Доктор Monteiro da Silva придерживается следующего мнения: “Чтобы сделать эти модели полезнее, необходимо в большей степени учитывать физику.”

Во время работы над докторской диссертацией в Университете Брауна Monteiro da Silva три года проводил моделирование, основанное на физических принципах. Целью этих симуляций было понять, почему белки с мутациями устойчивы к лекарствам . Результаты показали, как различные формы, которые может принимать белок, препятствуют связыванию лекарства. Однако процесс шёл очень медленно: моделирование четырёх мутаций заняло три года.

Динамический анализ белков с помощью искусственного интеллекта

Способность AlphaFold предсказывать структуры белков позволила находить карманы, с которыми могут связываться лекарства. Но это лишь начало.

Выявить карман — важный шаг, однако разработать лекарство для него или определить, что связывается с этим карманом, по-прежнему очень трудно.

Чтобы преодолеть эту трудность, Monteiro da Silva и его команда разработали модель, которая путём изменения аминокислотных последовательностей белков предсказывает «ансамбли белков» . Эти ансамбли отражают наиболее распространённые формы, которые белок может принимать в определённых условиях.

Как объясняет Monteiro da Silva, «Если мы сможем быстро предсказывать эти ансамбли, то сможем скринировать мутации и разрабатывать лекарства, к которым не возникает устойчивость». Исследовательская группа проверила этот подход на киназе ABL1, вызывающей лейкоз. Команда добилась значительного прогресса, проанализировав 100 мутаций всего за один месяц.

PIONEER: картирование взаимодействий белков

Проблема не ограничивается отдельным белком: один белок может взаимодействовать с сотнями других белков. Эти взаимодействия имеют ключевое значение для понимания механизмов возникновения заболеваний.

Доктор Feixiong Cheng из Cleveland Clinic и его команда объединили предсказания структур белков AlphaFold с технологиями секвенирования нового поколения , выявляющими мутации в геноме человека, и создали модель PIONEER . Она предсказывает трёхмерную структуру межбелковых взаимодействий и участки связывания.

Доктор Cheng говорит: “Мы можем определить не только то, что белок связывается с другим белком, но и место этого связывания” . Используя PIONEER, исследователи проверили влияние 3000 мутаций на 7000 пар белков. Эти результаты будут использованы для разработки новых методов лечения рака лёгкого и эндометрия.

Будущее поиска лекарств: больше физики и динамики

Хотя искусственный интеллект открывает новые возможности в разработке лекарств, из-за сложной динамики белков он ещё не совершил полноценного прорыва. Тем не менее модели, подобные AlphaFold, дают учёным больше сведений о работе белков. Эти знания подсказывают, как эффективнее проектировать лекарства.

Как отмечает доктор Monteiro da Silva, “Если мы сможем анализировать 100 мутаций за день, это станет огромным шагом вперёд в этой области.” Эти достижения могут ускорить разработку лекарств и обещают научному миру интересное будущее.

Для моделирования белковых взаимодействий повторяющиеся мутации изучают с помощью моделей AlphaFold Multimer и AlphaFold 3. Однако в масштабном применении этот подход пока остаётся медленным. По сравнению с разработанной Cleveland Clinic моделью PIONEER AlphaFold Multimer, как сообщается, работает в 5000 раз медленнее. При этом подход AlphaFold может позволить моделировать некоторые участки связывания, которых PIONEER не показывает.

Для моделирования сети взаимодействий потребуется опробовать множество разных подходов, и у каждого будут свои ограничения.

PIONEER — очень хороший шаг вперёд, но следует применять и другие методы, которые дополнят этот подход новыми деталями.

Без ChatGPT мы бы не достигли этого этапа

В исследованиях искусственного интеллекта и моделирования белков не ограничиваются физикой и биологией. Большие языковые модели (Large Language Models — LLM) добавляют в эту область новое измерение. Доктор James Zou из Стэнфордского университета с помощью GPT-4 провёл специальное исследование белковой языковой модели evolutionary scale modeling (ESM-2) . Эта модель может предсказывать структуры белков по их последовательностям.

Zou и его команда сначала обучили GPT-4 на наборе данных из тысяч научных статей и исследований, содержащих сведения о биофизических свойствах и функциях мутаций, а также об их связи с заболеваниями. Затем они интегрировали эти знания в ESM-2, улучшив способность модели предсказывать, «какие мутации могут оказывать более выраженное или менее выраженное влияние» . Zou предполагает, что такой же подход можно использовать и для моделей, подобных AlphaFold.

“Большие языковые модели содержат гораздо больше информации, изложенной в текстах, о функциях и биофизических свойствах мутаций” — говорит Zou. “Но эти сведения нельзя напрямую передать AlphaFold. Именно здесь языковые модели играют важную дополняющую роль.”

Загадка AlphaFold: динамика, скрытая за предсказаниями

То, как именно AlphaFold делает свои предсказания, до сих пор не вполне понятно. Monteiro da Silva говорит: “Каким-то образом AlphaFold феноменологически усваивает динамику белков” . Учёные работают над пониманием этого процесса и созданием более точных моделей. Однако пока методы на основе искусственного интеллекта всё ещё необходимо подкреплять физическим моделированием.

Взгляд в будущее: сотрудничество физики и искусственного интеллекта

Совместное использование физических моделей и инструментов искусственного интеллекта обладает большим потенциалом для понимания взаимодействий белков и ускорения разработки лекарств. И большие языковые модели, и инструменты предсказания структур белков, подобные AlphaFold, способны ускорить прогресс в этой области. Однако эти методы по-прежнему нужно применять вместе, а учёным необходимо продолжать совершенствовать эти инструменты.

Возрастающая роль искусственного интеллекта открывает новую эру в изучении динамики белков. Объединение физических и языковых моделей может сделать поиск лекарств и анализ белков гораздо быстрее и эффективнее.