هوش مصنوعی و مسئلهٔ پروتئین – راز حل‌نشده در توسعهٔ دارو

مدل هوش مصنوعی‌ای که در سال 2020 توسعه یافت و در 2024 جایزهٔ نوبل شیمی به آن تعلق گرفت، با نام AlphaFold ، با ممکن کردن پیش‌بینی ساختار پروتئین‌ها در جهان علم تحول ایجاد کرد. آیا این پیشرفت قرار بود عصر تازه‌ای را در کشف دارو آغاز کند؟

• پاسخ کوتاه: خیر. دست‌کم هنوز نه.
• پاسخ طولانی‌تر و جامع‌تر چنین است: رفتار پروتئین‌ها همچنان یکی از بزرگ‌ترین موانع فرایندهای توسعهٔ دارو است.

AlphaFold به‌عنوان موضوع جایزهٔ نوبل شیمی 2024 

AlphaFold چیست؟

AlphaFold برنامه‌ای مبتنی بر هوش مصنوعی است که می‌تواند با استفاده از توالی اسیدهای آمینهٔ پروتئین‌ها، ساختار سه‌بعدی آن‌ها را با دقت بالا پیش‌بینی کند. این فناوری پیشرفت‌های تحول‌آفرینی را در زیست‌شناسی و توسعهٔ دارو ممکن کرده است.

دانشمندانی که در توسعهٔ AlphaFold نقش مهمی داشتند، برندهٔ جایزهٔ نوبل شیمی 2024 شدند. Demis Hassabis و John Jumper از Google DeepMind این جایزه را برای توسعهٔ ابزار هوش مصنوعی AlphaFold، که ساختار سه‌بعدی پروتئین‌ها را پیش‌بینی می‌کند، دریافت کردند. همین جایزه به David Baker از دانشگاه واشینگتن نیز تعلق گرفت که به دلیل فعالیت در طراحی محاسباتی پروتئین شناخته می‌شود.

پروتئین‌ها: مسئلهٔ قفل و کلید

یک هدف دارویی، برای مثال یک جهش، مانند قفل است. دارویی که برای باز کردن یا از کار انداختن این قفل طراحی می‌شود، نقش کلید را دارد. اما این کلید ممکن است به دلیل انعطاف‌پذیری مولکولی قفل ناکام بماند.

پروتئین‌ها اساساً شبیه فنرهای مولکولی هستند.

کلید شما قفل را خم می‌کند یا شکلش را تغییر می‌دهد. اگر این پویایی‌ها را در نظر نگیرید، کلیدتان ناکام خواهد ماند.

عامل دیگری که مسئلهٔ پروتئین را پیچیده‌تر می‌کند، این است که پروتئین‌ها به‌صورت جداافتاده عمل نمی‌کنند. تعامل آن‌ها با پروتئین‌های دیگر، اسید ریبونوکلئیک (RNA) و DNA ، می‌تواند بر نحوهٔ اتصالشان به مولکول‌ها و شکل‌هایی که به خود می‌گیرند اثر بگذارد.

دستاوردها و محدودیت‌های AlphaFold

AlphaFold و نسخه‌های بعدی آن (AlphaFold Multimer، AlphaFold 3) می‌توانند تعامل پروتئین‌ها با مولکول‌های دیگر را پیش‌بینی کنند. اما این مدل‌ها هنوز ضعف‌های مهمی دارند.

دکتر James Zou از دانشگاه استنفورد می‌گوید: «پیش‌بینی این نوع پویایی‌ها و کنفورماسیون‌های متعدد پروتئین‌ها هنوز برای مدل‌های هوش مصنوعی بسیار دشوار است». دکتر Monteiro da Silva نیز چنین نظر می‌دهد: «برای سودمندتر شدن این مدل‌ها، باید فیزیک را بیشتر در آن‌ها وارد کنیم.»

Monteiro da Silva هنگام گذراندن دورهٔ دکتری در دانشگاه براون، سه سال را صرف اجرای شبیه‌سازی‌های مبتنی بر فیزیک کرد. هدف این شبیه‌سازی‌ها شناخت این موضوع بود که چرا پروتئین‌های دارای جهش به داروها مقاوم هستند. نتایج نشان داد شکل‌های مختلفی که یک پروتئین می‌تواند به خود بگیرد، چگونه مانع اتصال دارو می‌شوند. اما این فرایند بسیار کند بود؛ مدل‌سازی چهار جهش سه سال زمان برد.

تحلیل پویای پروتئین با هوش مصنوعی

توانایی AlphaFold در پیش‌بینی ساختار پروتئین‌ها، یافتن حفره‌هایی را که دارو می‌تواند به آن‌ها متصل شود ممکن کرد. اما این فقط آغاز کار است.

شناسایی یک حفره گام مهمی است، اما طراحی دارو برای آن یا فهمیدن اینکه این حفره به چه چیزی متصل می‌شود هنوز بسیار دشوار است.

برای غلبه بر این مشکل، Monteiro da Silva و گروهش با دست‌کاری توالی اسیدهای آمینهٔ پروتئین‌ها، مدلی برای پیش‌بینی «مجموعه‌های حالت‌های پروتئین» توسعه دادند. این مجموعه‌ها رایج‌ترین شکل‌هایی را نشان می‌دهند که یک پروتئین در شرایط مشخص می‌تواند به خود بگیرد.

به گفتهٔ Monteiro da Silva، «اگر بتوانیم این مجموعه‌ها را سریع پیش‌بینی کنیم، می‌توانیم جهش‌ها را غربال کنیم و داروهایی توسعه دهیم که مقاومت نسبت به آن‌ها شکل نگیرد.» گروه پژوهشی این روش را روی کینازی به نام ABL1 که موجب لوسمی می‌شود آزمود. این گروه با غربال 100 جهش تنها در یک ماه، پیشرفت مهمی به دست آورد.

PIONEER: ترسیم نقشهٔ تعامل پروتئین‌ها

مسئلهٔ پروتئین تنها به یک پروتئین محدود نیست؛ یک پروتئین می‌تواند با صدها پروتئین دیگر تعامل کند. این تعامل‌ها برای شناخت سازوکار ایجاد بیماری‌ها اهمیت حیاتی دارند.

دکتر Feixiong Cheng و گروهش در Cleveland Clinic، با ترکیب پیش‌بینی‌های ساختار پروتئین AlphaFold با فناوری‌های توالی‌یابی نسل جدید که جهش‌ها را در ژنوم انسان شناسایی می‌کنند، مدلی با نام PIONEER توسعه دادند. این مدل ساختار سه‌بعدی تعامل میان پروتئین‌ها و محل‌های اتصال را پیش‌بینی می‌کند.

دکتر Cheng می‌گوید: «نه‌فقط می‌توانیم بگوییم یک پروتئین به پروتئین دیگری متصل می‌شود، بلکه محل اتصال آن را هم مشخص می‌کنیم». پژوهشگران با استفاده از PIONEER اثر 3000 جهش را بر 7000 جفت پروتئین آزمودند. این یافته‌ها برای توسعهٔ درمان‌های تازهٔ سرطان ریه و آندومتر به کار خواهد رفت.

آیندهٔ کشف دارو: فیزیک و پویایی بیشتر

هوش مصنوعی در فرایندهای توسعهٔ دارو درهای تازه‌ای باز می‌کند، اما به دلیل پویایی پیچیدهٔ پروتئین‌ها هنوز به معنای کامل تحول بنیادین ایجاد نکرده است. با این حال، مدل‌هایی مانند AlphaFold اطلاعات بیشتری دربارهٔ عملکرد پروتئین‌ها در اختیار دانشمندان می‌گذارند. این اطلاعات سرنخ‌هایی برای طراحی مؤثرتر داروها فراهم می‌کند.

همان‌گونه که دکتر Monteiro da Silva می‌گوید: «اگر بتوانیم در یک روز 100 جهش را غربال کنیم، گام بسیار بزرگی در این زمینه برداشته‌ایم.» این پیشرفت‌ها توانایی تسریع فرایند توسعهٔ دارو را دارند و آینده‌ای هیجان‌انگیز برای جهان علم نوید می‌دهند.

برای مدل‌سازی تعامل پروتئین‌ها، جهش‌های تکرارشونده با مدل‌هایی مانند AlphaFold Multimer و AlphaFold 3 بررسی می‌شوند. اما این روش از نظر مقیاس هنوز کند است. گفته می‌شود در مقایسه با مدل PIONEER که در Cleveland Clinic توسعه یافته، AlphaFold Multimer حدود 5000 برابر کندتر است. با این حال، روش AlphaFold ممکن است مدل‌سازی برخی محل‌های اتصال را ممکن کند که PIONEER نشان نمی‌دهد.

برای مدل‌سازی شبکهٔ تعامل باید رویکردهای گوناگونی آزموده شوند و هر یک محدودیت‌های خود را خواهند داشت.

PIONEER گام بسیار خوبی است، اما روش‌های دیگری که جزئیات بیشتری به این رویکرد می‌افزایند نیز باید استفاده شوند.

بدون ChatGPT نمی‌توانستیم به این مرحله برسیم

مطالعات هوش مصنوعی و مدل‌سازی پروتئین به فیزیک و زیست‌شناسی محدود نمی‌مانند. مدل‌های زبانی بزرگ (Large Language Models - LLM) بُعد تازه‌ای به این حوزه می‌افزایند. دکتر James Zou از دانشگاه استنفورد با استفاده از GPT-4 روی مدل زبان پروتئینی evolutionary scale modeling (ESM-2) مطالعه‌ای ویژه انجام داد. این مدل می‌تواند ساختار پروتئین‌ها را از توالی آن‌ها پیش‌بینی کند.

Zou و گروهش ابتدا GPT-4 را با مجموعه‌داده‌ای شامل هزاران مقالهٔ علمی و مطالعات مربوط به ویژگی‌های زیست‌فیزیکی جهش‌ها، عملکرد آن‌ها و ارتباطشان با بیماری‌ها آموزش دادند. سپس این اطلاعات را در مدل ESM-2 ادغام کردند و توانایی مدل برای پیش‌بینی «اینکه کدام جهش‌ها ممکن است اثر بزرگ‌تر یا کوچک‌تری داشته باشند» را افزایش دادند. Zou پیشنهاد می‌کند همین رویکرد را می‌توان برای مدل‌هایی مانند AlphaFold نیز به کار برد.

«مدل‌های زبانی بزرگ اطلاعات بسیار بیشتری را که در متون دربارهٔ عملکرد و ویژگی‌های زیست‌فیزیکی جهش‌ها آمده است در خود دارند» ، Zou می‌گوید. «اما نمی‌توان این اطلاعات را مستقیماً به AlphaFold داد. مدل‌های زبانی در اینجا نقشی مکمل و مهم دارند.»

راز AlphaFold: پویایی‌های پشت پیش‌بینی‌ها

چگونگی انجام پیش‌بینی‌های AlphaFold هنوز به‌طور کامل فهمیده نشده است. Monteiro da Silva می‌گوید: «AlphaFold به‌نوعی پویایی پروتئین‌ها را به‌صورت پدیدارشناختی یاد می‌گیرد». دانشمندان برای شناخت این فرایند و توسعهٔ مدل‌های دقیق‌تر تلاش می‌کنند. اما در حال حاضر روش‌های مبتنی بر هوش مصنوعی همچنان باید با شبیه‌سازی‌های فیزیکی پشتیبانی شوند.

نگاه به پیش رو: همکاری فیزیک و هوش مصنوعی

همکاری مدل‌های فیزیکی و ابزارهای هوش مصنوعی برای شناخت تعامل پروتئین‌ها و تسریع توسعهٔ دارو ظرفیت بالایی دارد. هم مدل‌های زبانی بزرگ و هم ابزارهای پیش‌بینی ساختار پروتئین مانند AlphaFold می‌توانند پیشرفت در این حوزه را تسریع کنند. اما این روش‌ها همچنان باید کنار یکدیگر استفاده شوند و دانشمندان باید پیوسته به بهبود این ابزارها ادامه دهند.

نقش رو‌به‌رشد هوش مصنوعی، عصر تازه‌ای در شناخت پویایی پروتئین‌ها در جهان علم آغاز می‌کند. با کنار هم قرار گرفتن فیزیک و مدل‌های زبانی، کشف دارو و تحلیل پروتئین می‌تواند بسیار سریع‌تر و مؤثرتر شود.