ხელოვნური ინტელექტი და ცილების პრობლემა — ამოუხსნელი საიდუმლო წამლების შემუშავებაში
ამ სტატიაში
2020 წელს შექმნილმა და 2024 წელს ქიმიის ნობელის პრემიით დაჯილდოებულმა AlphaFold-ის სახელით ცნობილმა ხელოვნური ინტელექტის მოდელმა ცილების სტრუქტურების პროგნოზირება შესაძლებელი გახადა და მეცნიერებაში რევოლუცია მოახდინა. უნდა გამხდარიყო ეს წამლების აღმოჩენის ახალი ეპოქის დასაწყისი?
- მოკლე პასუხია: არა. ყოველ შემთხვევაში, ჯერ არა.
- უფრო ვრცელი პასუხი ასეთია: ცილების ქცევა კვლავ წამლების შემუშავების ერთ-ერთ უმთავრეს დაბრკოლებად რჩება.
AlphaFold, როგორც 2024 წლის ქიმიის ნობელის პრემიის თემა
რა არის AlphaFold?
AlphaFold ხელოვნური ინტელექტის პროგრამაა, რომელიც ამინომჟავების მიმდევრობიდან ცილების სამგანზომილებიან სტრუქტურას მაღალი სიზუსტით პროგნოზირებს. ამ ტექნოლოგიამ ბიოლოგიასა და წამლების შემუშავებაში რევოლუციური წინსვლა შესაძლებელი გახადა.
მეცნიერებს, რომლებმაც AlphaFold-ის შექმნაში მნიშვნელოვანი როლი შეასრულეს, 2024 წლის ქიმიის ნობელის პრემია მიენიჭათ. Google DeepMind-ის Demis Hassabis-მა და John Jumper-მა ჯილდო ცილების სამგანზომილებიანი სტრუქტურის პროგნოზირების ხელოვნური ინტელექტის ხელსაწყოს AlphaFold-ის შექმნისთვის მიიღეს. იგივე პრემია მიენიჭა Washington University-ის David Baker-საც, რომელიც გამოთვლითი ცილის დიზაინის მიმართულებით მუშაობით არის ცნობილი.
ცილები: საკეტისა და გასაღების პრობლემა
პრეპარატის სამიზნე, მაგალითად მუტაცია, საკეტს ჰგავს. მის გასახსნელად ან გასაუვნებლად შექმნილი პრეპარატი კი გასაღებია. თუმცა საკეტის მოლეკულური მოქნილობის გამო გასაღებმა შეიძლება ვერ იმუშაოს.
ცილები არსებითად მოლეკულურ ზამბარებს ჰგავს.
თქვენი გასაღები საკეტს ღუნავს ან ფორმას უცვლის. თუ ამ დინამიკას არ გაითვალისწინებთ, გასაღები ვერ იმუშავებს.
ცილების პრობლემას ისიც ართულებს, რომ ისინი იზოლირებულად არ მოქმედებს. მათი სხვა ცილებთან, რიბონუკლეინის მჟავასთან (RNA) და DNA-სთან ურთიერთქმედებამ შეიძლება მოლეკულებთან დაკავშირებასა და მიღებულ ფორმებზე იმოქმედოს.
AlphaFold-ის წვლილი და შეზღუდვები
AlphaFold-სა და მის შემდგომ ვერსიებს (AlphaFold Multimer, AlphaFold 3) სხვა მოლეკულებთან ცილების ურთიერთქმედების პროგნოზირება შეუძლია. თუმცა ამ მოდელებს ჯერ კიდევ მნიშვნელოვანი სისუსტეები აქვს.
Stanford University-ის Dr. James Zou ამბობს: „ამგვარი დინამიკისა და ცილების მრავალი კონფორმაციის პროგნოზირება ხელოვნური ინტელექტის მოდელებისთვის კვლავ საკმაოდ რთულია“. Dr. Monteiro da Silva-ს აზრით: „ამ მოდელების მეტი სარგებლიანობისთვის მათში ფიზიკა უფრო მეტად უნდა ჩავრთოთ.“
Brown University-ში დოქტორანტურისას Monteiro da Silva-მ სამი წელი ფიზიკაზე დაფუძნებული სიმულაციების ჩატარებას დაუთმო. სიმულაციების მიზანი იყო გაერკვიათ, რატომ არის მუტაციის მქონე ცილები პრეპარატებისადმი რეზისტენტული. შედეგებმა აჩვენა, თუ როგორ უშლის ხელს წამლის დაკავშირებას ცილის სხვადასხვა შესაძლო ფორმა. თუმცა პროცესი ძალიან ნელი იყო; ოთხი მუტაციის მოდელირებას სამი წელი დასჭირდა.
ცილების დინამიკური ანალიზი ხელოვნური ინტელექტით
AlphaFold-ის მიერ ცილების სტრუქტურის პროგნოზირებამ შესაძლებელი გახადა ისეთი ჯიბეების პოვნა, რომლებთანაც წამალი შეიძლება დაკავშირებულიყო. თუმცა ეს მხოლოდ დასაწყისია.
ჯიბის აღმოჩენა მნიშვნელოვანი ნაბიჯია, მაგრამ მისთვის პრეპარატის შექმნა ან იმის გარკვევა, რას იკავშირებს ეს ჯიბე, კვლავ ძალიან რთულია.
სირთულის დასაძლევად Monteiro da Silva-მ და მისმა გუნდმა ცილების ამინომჟავური მიმდევრობების მანიპულირებით „ცილოვანი ანსამბლების“ პროგნოზირების მოდელი შექმნეს. ანსამბლები წარმოადგენს ყველაზე გავრცელებულ ფორმებს, რომლებიც ცილამ გარკვეულ პირობებში შეიძლება მიიღოს.
Monteiro da Silva განმარტავს: „თუ ამ ანსამბლების პროგნოზირებას სწრაფად შევძლებთ, მუტაციების სკრინინგსა და ისეთი პრეპარატების შექმნას შევძლებთ, რომელთა მიმართაც რეზისტენტობა არ განვითარდება.“ გუნდმა მეთოდი ლეიკემიის გამომწვევ ABL1 კინაზაზე გამოსცადა. მხოლოდ ერთ თვეში 100 მუტაციის სკრინინგით მნიშვნელოვანი წინსვლა მიიღეს.
PIONEER: ცილებს შორის ურთიერთქმედების რუკის შექმნა
ცილების პრობლემა მხოლოდ ერთი ცილით არ შემოიფარგლება; ერთ ცილას ასობით სხვა ცილასთან შეუძლია ურთიერთქმედება. ეს ურთიერთქმედებები დაავადებების განვითარების მექანიზმების გასაგებად კრიტიკულად მნიშვნელოვანია.
Cleveland Clinic-ის Dr. Feixiong Cheng-მა და მისმა გუნდმა AlphaFold-ის სტრუქტურული პროგნოზები ადამიანის გენომში მუტაციების აღმომჩენ ახალი თაობის სეკვენირების ტექნოლოგიებს შეუთავსეს და PIONEER-ის სახელით ცნობილი მოდელი შექმნეს. იგი ცილებს შორის ურთიერთქმედების სამგანზომილებიან სტრუქტურასა და დაკავშირების უბნებს პროგნოზირებს.
Dr. Cheng ამბობს: „შეგვიძლია ვთქვათ არა მხოლოდ ის, რომ ცილა სხვა ცილას უკავშირდება, არამედ ისიც, თუ საიდან უკავშირდება“. PIONEER-ით მკვლევრებმა 3000 მუტაციის გავლენა 7000 ცილოვან წყვილზე გამოსცადეს. მიგნებებს ფილტვისა და ენდომეტრიუმის კიბოს ახალი მკურნალობების შესაქმნელად გამოიყენებენ.
წამლების აღმოჩენის მომავალი: მეტი ფიზიკა და დინამიკა
ხელოვნური ინტელექტი წამლების შემუშავებაში ახალ შესაძლებლობებს ხსნის, თუმცა ცილების რთული დინამიკის გამო სრულ გარდატეხას ჯერ ვერ მიაღწია. AlphaFold-ის მსგავსი მოდელები მეცნიერებს ცილების მოქმედების შესახებ მეტ ინფორმაციას აწვდის. ეს მონაცემები წამლების უფრო ეფექტიანად დაპროექტებისთვის მინიშნებებს იძლევა.
როგორც Dr. Monteiro da Silva აღნიშნავს: „თუ ერთ დღეში 100 მუტაციის სკრინინგს შევძლებთ, ამ სფეროში ძალიან დიდ ნაბიჯს გადავდგამთ.“ ამ მიღწევებს წამლების შემუშავების დაჩქარების პოტენციალი აქვს და მეცნიერებისთვის საინტერესო მომავალს გვპირდება.
ცილების ურთიერთქმედების მოდელირებისთვის განმეორებადი მუტაციები AlphaFold Multimer-ისა და AlphaFold 3-ის მსგავსი მოდელებით შეისწავლება. თუმცა მასშტაბის მხრივ მეთოდი კვლავ ნელია. Cleveland Clinic-ის მიერ შექმნილ PIONEER მოდელთან შედარებით AlphaFold Multimer, როგორც აღნიშნავენ, 5000-ჯერ ნელია. ამასთან, AlphaFold-ის მეთოდს შეუძლია ზოგი ისეთი დაკავშირების უბნის მოდელირება, რომელსაც PIONEER ვერ აჩვენებს.
ურთიერთქმედების ქსელის მოდელირებისთვის მრავალი მიდგომის გამოცდა იქნება საჭირო და თითოეულს საკუთარი შეზღუდვები ექნება.
PIONEER ძალიან კარგი ნაბიჯია, თუმცა სხვა მეთოდებიც უნდა გამოვიყენოთ, რომლებიც ამ მიდგომას დამატებით დეტალებს შესძენს.
ChatGPT-ის გარეშე ამ ეტაპამდე ვერ მოვიდოდით
ხელოვნური ინტელექტისა და ცილების მოდელირების კვლევები მხოლოდ ფიზიკითა და ბიოლოგიით არ შემოიფარგლება. დიდი ენობრივი მოდელები (Large Language Models - LLM) სფეროს ახალ განზომილებას სძენს. Stanford University-ის Dr. James Zou-მ GPT-4-ის გამოყენებით ცილების ენობრივ მოდელზე evolutionary scale modeling (ESM-2) სპეციალური კვლევა ჩაატარა. ეს მოდელი ცილების მიმდევრობებით მათ სტრუქტურებს პროგნოზირებს.
Zou-მ და მისმა გუნდმა GPT-4 თავდაპირველად ათასობით სამეცნიერო სტატიისა და მუტაციების ბიოფიზიკური თვისებების, ფუნქციებისა და დაავადებებთან კავშირის შემცველ კვლევათა მონაცემთა ნაკრებზე გაწვრთნეს. შემდეგ ეს ინფორმაცია ESM-2-ში ჩართეს და მოდელის „რომელ მუტაციებს შეიძლება უფრო დიდი ან მცირე გავლენა ჰქონდეს“ პროგნოზირების უნარი გააუმჯობესეს. Zou ვარაუდობს, რომ იგივე მიდგომა AlphaFold-ის მსგავს მოდელებშიც შეიძლება გამოიყენონ.
„დიდი ენობრივი მოდელები გაცილებით მეტ ტექსტურ ინფორმაციას შეიცავს მუტაციების ფუნქციებისა და ბიოფიზიკური თვისებების შესახებ“, ამბობს Zou. „თუმცა ამ ინფორმაციას პირდაპირ AlphaFold-ს ვერ მიაწვდით. ამ ეტაპზე ენობრივი მოდელები მნიშვნელოვან შემავსებელ როლს ასრულებს.“
AlphaFold-ის საიდუმლო: პროგნოზების უკან არსებული დინამიკა
ჯერ ბოლომდე გაურკვეველია, როგორ კეთდება AlphaFold-ის პროგნოზები. Monteiro da Silva ამბობს: „AlphaFold ცილების დინამიკას გარკვეულწილად ფენომენოლოგიურად სწავლობს“. მეცნიერები ამ პროცესის გაგებასა და უფრო ზუსტი მოდელების შექმნაზე მუშაობენ. თუმცა ამჟამად ხელოვნურ ინტელექტზე დაფუძნებულ მეთოდებს ფიზიკური სიმულაციებით მხარდაჭერა კვლავ სჭირდება.
წინსვლა: ფიზიკისა და ხელოვნური ინტელექტის თანამშრომლობა
ცილებს შორის ურთიერთქმედების გასაგებად და წამლების შემუშავების დასაჩქარებლად ფიზიკური მოდელებისა და ხელოვნური ინტელექტის ხელსაწყოების თანამშრომლობას დიდი პოტენციალი აქვს. როგორც დიდ ენობრივ მოდელებს, ისე AlphaFold-ის მსგავს სტრუქტურის პროგნოზირების ხელსაწყოებს სფეროს წინსვლის დაჩქარება შეუძლია. თუმცა მეთოდები კვლავ ერთად უნდა გამოიყენებოდეს და მეცნიერებმა მათი გაუმჯობესება განაგრძონ.
ხელოვნური ინტელექტის მზარდი როლი მეცნიერებაში ცილების დინამიკის გაგების ახალ ეპოქას იწყებს. ფიზიკისა და ენობრივი მოდელების გაერთიანებით წამლების აღმოჩენა და ცილების ანალიზი შეიძლება გაცილებით სწრაფი და ეფექტიანი გახდეს.
წყაროები
2. Wu, K. E., Chang, H., & Zou, J. (წელი). ProteinCLIP: Enhancing protein language models with natural language. Stanford University Departments of Computer Science and Biomedical Data Science; Center for Personal Dynamic Regulomes; Howard Hughes Medical Institute. Stanford, CA, USA.
3. Monteiro da Silva, G., Cui, J.Y., Dalgarno, D.C. et al. High-throughput prediction of protein conformational distributions with subsampled AlphaFold2. Nat Commun 15, 2464 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46715-9
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.