Inteligența artificială și problema proteinelor – Misterul nerezolvat al dezvoltării medicamentelor

Dezvoltat în 2020 și recompensat cu Premiul Nobel pentru Chimie în 2024, AlphaFold , modelul de inteligență artificială care a făcut posibilă predicția structurilor proteinelor, a revoluționat lumea științei. Urma această descoperire să inaugureze o nouă eră în descoperirea medicamentelor?

• Răspunsul scurt: nu. Cel puțin, nu încă.
• Răspunsul mai amplu și detaliat: comportamentul proteinelor continuă să fie unul dintre cele mai mari obstacole în dezvoltarea medicamentelor.

AlphaFold și Premiul Nobel pentru Chimie din 2024 

Ce este AlphaFold?

AlphaFold este un program de inteligență artificială care poate prezice cu mare precizie structurile tridimensionale ale proteinelor pornind de la secvențele lor de aminoacizi. Tehnologia a permis progrese revoluționare în biologie și dezvoltarea medicamentelor.

Oamenii de știință care au avut un rol important în dezvoltarea AlphaFold au primit Premiul Nobel pentru Chimie din 2024. Demis Hassabis și John Jumper, de la Google DeepMind, au câștigat premiul pentru dezvoltarea instrumentului de inteligență artificială AlphaFold, care prezice structurile tridimensionale ale proteinelor. Același premiu i-a fost acordat și lui David Baker, de la Universitatea din Washington, cunoscut pentru lucrările sale de proiectare computațională a proteinelor.

Proteinele: problema lacătului și a cheii

O țintă medicamentoasă, de exemplu o mutație, este ca un lacăt. Medicamentul conceput să îl deschidă sau să îl dezactiveze este cheia. Însă cheia poate eșua din cauza flexibilității moleculare a lacătului.

Proteinele sunt, în esență, asemenea unor arcuri moleculare.

Cheia îndoaie lacătul sau îi schimbă forma. Dacă nu luați în calcul această dinamică, cheia nu va funcționa.

Un alt element care complică problema este faptul că proteinele nu acționează izolat. Interacțiunile lor cu alte proteine, cu acidul ribonucleic (RNA) și cu DNA pot influența felul în care se leagă de molecule și formele pe care le adoptă.

Contribuțiile și limitele AlphaFold

AlphaFold și versiunile ulterioare, AlphaFold Multimer și AlphaFold 3, pot prezice interacțiunile proteinelor cu alte molecule. Totuși, aceste modele au încă limite importante.

Dr. James Zou, de la Universitatea Stanford, afirmă: “Predicția acestor dinamici și a multiplelor conformații ale proteinelor rămâne foarte dificilă pentru modelele de inteligență artificială” . Dr. Monteiro da Silva consideră: “Pentru ca aceste modele să fie mai utile, trebuie să integrăm mai multă fizică.”

În timpul doctoratului la Universitatea Brown, Monteiro da Silva a petrecut trei ani efectuând simulări bazate pe fizică. Simulările urmăreau să explice de ce proteinele cu mutații sunt rezistente la medicamente . Rezultatele au arătat cum diferitele forme pe care le poate adopta o proteină împiedică legarea medicamentului. Procesul a fost însă foarte lent: modelarea a patru mutații a durat trei ani.

Analiza dinamică a proteinelor prin inteligență artificială

Capacitatea AlphaFold de a prezice structura proteinelor a permis identificarea buzunarelor de care se pot lega medicamentele. Dar acesta este doar începutul.

Identificarea unui buzunar este un pas important, însă proiectarea unui medicament pentru el sau stabilirea a ceea ce se leagă acolo rămâne foarte dificilă.

Pentru a depăși dificultatea, Monteiro da Silva și echipa sa au dezvoltat un model care modifică secvențele de aminoacizi ale proteinelor și prezice „ansambluri proteice” . Aceste ansambluri reprezintă formele cele mai frecvente pe care le poate adopta o proteină în anumite condiții.

Potrivit explicației lui Monteiro da Silva, „Dacă putem prezice rapid aceste ansambluri, putem analiza mutațiile și dezvolta medicamente față de care nu apare rezistență.” Echipa a testat metoda pe o kinază care provoacă leucemie, numită ABL1. Analizând 100 de mutații într-o singură lună, cercetătorii au realizat un progres important.

PIONEER: cartografierea interacțiunilor proteice

Problema nu se limitează la o singură proteină; o proteină poate interacționa cu sute de alte proteine. Aceste interacțiuni sunt esențiale pentru înțelegerea mecanismelor bolilor.

Dr. Feixiong Cheng și echipa sa de la Cleveland Clinic au combinat predicțiile structurale AlphaFold cu tehnologii de secvențiere de nouă generație care identifică mutațiile din genomul uman și au dezvoltat PIONEER , un model care prezice structura tridimensională a interacțiunilor dintre proteine și regiunile lor de legare.

Dr. Cheng spune: “Putem spune nu doar că o proteină se leagă de alta, ci și în ce loc se leagă” . Folosind PIONEER, cercetătorii au testat efectele a 3000 de mutații asupra a 7000 de perechi de proteine. Rezultatele vor fi folosite pentru dezvoltarea unor tratamente noi pentru cancerul pulmonar și endometrial.

Viitorul descoperirii medicamentelor: mai multă fizică și dinamică

Inteligența artificială deschide perspective noi în dezvoltarea medicamentelor, dar dinamica complexă a proteinelor împiedică încă o schimbare deplină de paradigmă. Modele precum AlphaFold oferă însă cercetătorilor mai multe informații despre funcționarea proteinelor și indicii pentru proiectarea unor medicamente mai eficiente.

După cum afirmă dr. Monteiro da Silva: “Dacă putem analiza 100 de mutații într-o zi, vom face un pas uriaș în acest domeniu.” Aceste progrese au potențialul de a accelera dezvoltarea medicamentelor și promit un viitor captivant pentru lumea științei.

Pentru modelarea interacțiunilor proteice sunt cercetate mutații repetate folosind AlphaFold Multimer și AlphaFold 3. Metoda rămâne însă lentă la scară mare. În comparație cu modelul PIONEER , dezvoltat de Cleveland Clinic, AlphaFold Multimer este descris ca fiind de 5000 de ori mai lent. Totuși, metoda AlphaFold poate modela unele regiuni de legare pe care PIONEER nu le evidențiază.

Pentru modelarea rețelei de interacțiuni va trebui încercată o varietate de abordări, fiecare având propriile limite.

PIONEER este un pas foarte bun, dar trebuie folosite și alte metode care adaugă detalii suplimentare.

Nu am fi ajuns aici fără ChatGPT

Studiile de inteligență artificială și modelare proteică nu se limitează la fizică și biologie. Modelele lingvistice mari (Large Language Models - LLM) adaugă o dimensiune nouă. Dr. James Zou, de la Universitatea Stanford, a folosit GPT-4 pentru un studiu special asupra modelului lingvistic proteic evolutionary scale modeling (ESM-2) . Acest model poate prezice structurile proteinelor din secvențele lor.

Mai întâi, Zou și echipa sa au antrenat GPT-4 pe un set de date cu mii de articole științifice și studii despre proprietățile biofizice, funcțiile și legătura mutațiilor cu bolile. Apoi au integrat aceste informații în ESM-2, crescând capacitatea modelului de a prezice „care mutații ar putea produce efecte mai mari sau mai mici” . Zou sugerează că aceeași abordare ar putea fi folosită și pentru modele precum AlphaFold.

“Modelele lingvistice mari conțin mult mai multe informații din texte despre funcțiile și proprietățile biofizice ale mutațiilor” , spune Zou. “Dar aceste informații nu pot fi oferite direct către AlphaFold. Modelele lingvistice au aici un rol complementar important.”

Misterul AlphaFold: dinamica din spatele predicțiilor

Modul în care AlphaFold face predicțiile nu este încă pe deplin înțeles. Monteiro da Silva spune: “AlphaFold învață, într-un fel, dinamica proteinelor în mod fenomenologic” . Oamenii de știință încearcă să înțeleagă acest proces și să dezvolte modele mai precise. Deocamdată însă, metodele bazate pe inteligență artificială trebuie sprijinite în continuare prin simulări fizice.

Privind înainte: colaborarea dintre fizică și inteligența artificială

Colaborarea dintre modelele fizice și instrumentele de inteligență artificială are un potențial mare pentru înțelegerea interacțiunilor proteice și accelerarea dezvoltării medicamentelor. Atât modelele lingvistice mari, cât și instrumentele de predicție structurală precum AlphaFold pot accelera progresele. Metodele trebuie însă folosite împreună, iar cercetătorii trebuie să continue să le perfecționeze.

Rolul tot mai mare al inteligenței artificiale deschide o nouă eră în înțelegerea dinamicii proteinelor. Asocierea modelelor fizice cu cele lingvistice poate face descoperirea medicamentelor și analiza proteinelor mult mai rapide și eficiente.