Süni intellekt və zülal problemi – Dərman hazırlanmasında həll olunmamış sirr

2020-ci ildə hazırlanmış və 2024-cü ildə Kimya üzrə Nobel mükafatı verilmiş AlphaFold adlı süni intellekt modeli zülal quruluşlarını proqnozlaşdırmağı mümkün edərək elm dünyasında inqilab yaratdı. Bu irəliləyiş dərman kəşfində yeni dövr başladacaqdımı?

• Qısa cavab: Xeyr. Ən azı hələ yox.
• Daha uzun və ətraflı cavab isə belədir: Zülalların davranışı dərman hazırlanmasında qarşıya çıxan ən böyük maneələrdən biri olaraq qalır.

2024-cü il Kimya üzrə Nobel mükafatının mövzusu kimi AlphaFold 

AlphaFold nədir?

AlphaFold zülalların amin turşusu ardıcıllığına əsaslanaraq üçölçülü quruluşlarını yüksək dəqiqliklə proqnozlaşdıra bilən süni intellekt proqramıdır. Bu texnologiya biologiya və dərman hazırlanması sahələrində inqilabi irəliləyişlərə imkan yaradıb.

AlphaFold-un hazırlanmasında mühüm rol oynamış alimlər 2024-cü il Kimya üzrə Nobel mükafatına layiq görülüblər. Google DeepMind-dan Demis Hassabis və John Jumper zülalların üçölçülü quruluşlarını proqnozlaşdıran AlphaFold adlı süni intellekt alətini hazırladıqları üçün bu mükafatı qazanıblar. Eyni mükafat hesablama üsulları ilə zülal dizaynı sahəsindəki işləri ilə tanınan Vaşinqton Universitetindən David Bakerə də verilib.

Zülallar: Qıfıl və açar problemi

Dərmanın hədəfi, məsələn, mutasiya qıfıl kimidir. Bu qıfılı açmaq və ya təsirsiz etmək üçün hazırlanmış dərman isə açardır. Lakin qıfılın molekulyar çevikliyi üzündən bu açar uğursuz ola bilər.

Zülallar mahiyyətcə molekulyar yaylar kimidir.

Açarınız qıfılı əyir və ya formasını dəyişir. Bu dinamikanı nəzərə almasanız, açarınız uğursuz olacaq.

Zülal problemini daha da mürəkkəbləşdirən başqa amil zülalların təcrid olunmuş şəkildə işləməməsidir. Zülalların digər zülallar, ribonuklein turşusu (RNA) və DNA ilə qarşılıqlı təsirləri onların molekullara necə bağlandığına və aldığı formalara təsir edə bilər.

AlphaFold-un töhfələri və məhdudiyyətləri

AlphaFold və sonrakı versiyaları (AlphaFold Multimer, AlphaFold 3) zülalların digər molekullarla qarşılıqlı təsirlərini proqnozlaşdıra bilir. Lakin bu modellərin hələ də mühüm zəif cəhətləri var.

Stanford Universitetindən Dr. James Zou “Belə dinamikanı və zülalların çoxsaylı konformasiyalarını proqnozlaşdırmaq süni intellekt modelləri üçün hələ də olduqca çətindir” deyir. Dr. Monteiro da Silva isə belə düşünür: “Bu modellərin daha faydalı olması üçün fizikanı daha çox daxil etməliyik.”

Monteiro da Silva Brown Universitetində doktorant olarkən üç ilini fizika əsaslı simulyasiyalara sərf edib. Bu simulyasiyalar mutasiya daşıyan zülalların niyə dərmanlara davamlı olduğunu anlamağa yönəlmişdi. Nəticələr zülalın ala biləcəyi müxtəlif formaların dərmanın bağlanmasına necə mane olduğunu göstərib. Lakin proses olduqca yavaş idi; dörd mutasiyanın modelləşdirilməsi üç il çəkib.

Süni intellektlə zülalların dinamik təhlili

AlphaFold-un zülal quruluşlarını proqnozlaşdırmaq bacarığı dərmanların bağlana biləcəyi cibləri tapmağa imkan yaradıb. Lakin bu, yalnız başlanğıcdır.

Cib müəyyənləşdirmək mühüm addımdır, lakin həmin cib üçün dərman hazırlamaq və ya cibin nəyi bağladığını tapmaq hələ də çox çətindir.

Bu çətinliyi aşmaq üçün Monteiro da Silva və qrupu zülalların amin turşusu ardıcıllıqlarını dəyişdirərək “zülal ansambllarını” proqnozlaşdıran model hazırlayıb. Bu ansambllar zülalın müəyyən şərtlərdə ala biləcəyi ən geniş yayılmış formaları təmsil edir.

Monteiro da Silvanın izahına görə, “Bu ansamblları sürətlə proqnozlaşdıra bilsək, mutasiyaları yoxlaya və müqavimət yaranmayan dərmanlar hazırlaya bilərik.” Tədqiqat qrupu bu üsulu leykoza səbəb olan ABL1 adlı kinaza üzərində sınayıb. Qrup 100 mutasiyanı cəmi bir ayda yoxlayaraq mühüm irəliləyiş əldə edib.

PIONEER: Zülal qarşılıqlı təsirlərinin xəritələnməsi

Zülal problemi yalnız bir zülalla məhdudlaşmır; bir zülal yüzlərlə digər zülalla qarşılıqlı təsirə girə bilər. Bu qarşılıqlı təsirlər xəstəliklərin yaranma mexanizmlərini anlamaq üçün həlledici əhəmiyyət daşıyır.

Cleveland Clinic-dən Dr. Feixiong Cheng və qrupu AlphaFold-un zülal quruluşu proqnozlarını insan genomundakı mutasiyaları müəyyənləşdirən yeni nəsil sekvensləmə texnologiyaları ilə birləşdirərək PIONEER adlı model hazırlayıb. Bu model zülallar arasındakı qarşılıqlı təsirlərin üçölçülü quruluşunu və bağlanma sahələrini proqnozlaşdırır.

Dr. Cheng “Zülalın başqa bir zülala bağlandığını deyil, həm də haradan bağlandığını söyləyə bilirik” deyir. Tədqiqatçılar PIONEER-dan istifadə edərək 3000 mutasiyanın 7000 zülal cütünə təsirini sınayıblar. Bu nəticələr ağciyər və endometrial xərçəng üçün yeni müalicələr hazırlamaq məqsədilə istifadə olunacaq.

Dərman kəşfinin gələcəyi: Daha çox fizika və dinamika

Süni intellekt dərman hazırlanmasında yeni qapılar açsa da, zülalların mürəkkəb dinamikası səbəbindən hələ tam mənada dönüş yaratmayıb. Lakin AlphaFold kimi modellər alimlərə zülalların fəaliyyəti barədə daha çox məlumat verir. Bu məlumatlar dərmanların necə daha effektiv layihələndirilə biləcəyinə dair ipucları yaradır.

Dr. Monteiro da Silvanın dediyi kimi, “Bir gündə 100 mutasiyanı yoxlaya biliriksə, bu sahədə çox böyük addım atmış olarıq.” Bu irəliləyişlər dərman hazırlanması prosesini sürətləndirmək potensialına malikdir və elm dünyası üçün həyəcanverici gələcək vəd edir.

Zülal qarşılıqlı təsirlərini modelləşdirmək üçün AlphaFold Multimer və AlphaFold 3 kimi modellərlə təkrarlanan mutasiyalar araşdırılır. Lakin bu üsul miqyas baxımından hələ də yavaşdır. Cleveland Clinic-in hazırladığı PIONEER modeli ilə müqayisədə AlphaFold Multimer-in 5000 dəfə daha yavaş olduğu bildirilir. Bununla belə, AlphaFold üsulu PIONEER-ın göstərmədiyi bəzi bağlanma sahələrinin modelləşdirilməsinə imkan yarada bilər.

Qarşılıqlı təsir şəbəkəsini modelləşdirmək üçün bir çox fərqli yanaşmanı sınamaq lazım gələcək və hər birinin məhdudiyyətləri olacaq.

PIONEER çox yaxşı addımdır, lakin bu yanaşmaya əlavə təfərrüat verəcək digər üsullar da istifadə olunmalıdır.

ChatGPT olmadan bu mərhələyə çata bilməzdik

Süni intellekt və zülal modelləşdirilməsi tədqiqatları yalnız fizika və biologiya ilə məhdudlaşmır. Böyük dil modelləri (Large Language Models - LLM) bu sahəyə yeni ölçü qatır. Stanford Universitetindən Dr. James Zou GPT-4 istifadə edərək zülal dil modeli olan evolutionary scale modeling (ESM-2) üzərində xüsusi tədqiqat aparıb. Bu model zülal ardıcıllıqlarından zülal quruluşlarını proqnozlaşdıra bilir.

Zou və qrupu əvvəlcə GPT-4-ü minlərlə elmi məqalədən və mutasiyaların biofiziki xüsusiyyətlərini, funksiyalarını və xəstəliklərlə əlaqəsini əhatə edən tədqiqatlardan ibarət məlumat dəsti ilə öyrədib. Daha sonra bu məlumatı ESM-2 modelinə daxil edərək modelin “hansı mutasiyaların daha böyük və ya daha kiçik təsirlər yarada biləcəyini” proqnozlaşdırmaq bacarığını artırıb. Zou eyni yanaşmanın AlphaFold kimi modellərdə də istifadə oluna biləcəyini irəli sürür.

“Böyük dil modelləri mutasiyaların funksiyaları və biofiziki xüsusiyyətləri barədə mətnlərdə yer alan daha çox məlumatı özündə saxlayır” deyir Zou. “Lakin bu məlumatı birbaşa AlphaFold-a verə bilməzsiniz. Dil modelləri burada mühüm tamamlayıcı rol oynayır.”

AlphaFold-un sirri: Proqnozların arxasındakı dinamika

AlphaFold proqnozlarının necə yarandığı hələ də tam başa düşülməyən məsələdir. Monteiro da Silva “AlphaFold bir şəkildə zülal dinamikasını fenomenoloji olaraq öyrənir” deyir. Alimlər bu prosesi anlamaq və daha dəqiq modellər hazırlamaq üçün çalışırlar. Lakin hazırda süni intellekt əsaslı üsulların fiziki simulyasiyalarla dəstəklənməsi hələ də lazımdır.

İrəliyə doğru: Fizika və süni intellektin əməkdaşlığı

Zülal qarşılıqlı təsirlərini anlamaq və dərman hazırlanmasını sürətləndirmək üçün fiziki modellərlə süni intellekt alətlərinin əməkdaşlığı böyük potensiala malikdir. Həm böyük dil modelləri, həm də AlphaFold kimi zülal quruluşunu proqnozlaşdıran alətlər bu sahədə irəliləyişi sürətləndirə bilər. Lakin bu üsullar hələ də birlikdə istifadə olunmalı və alimlər həmin alətləri daim təkmilləşdirməyə davam etməlidirlər.

Süni intellektin artan rolu elm dünyasının zülal dinamikasını anlamasında yeni dövr başladır. Fizika ilə dil modellərinin bir araya gəlməsi nəticəsində dərman kəşfi və zülal təhlili daha sürətli və effektiv ola bilər.