KI und das Proteinproblem – das ungelöste Rätsel der Arzneimittelentwicklung

Das 2020 entwickelte und 2024 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnete KI-Modell AlphaFold revolutionierte die Wissenschaft, indem es die Vorhersage von Proteinstrukturen ermöglichte. Würde diese Entwicklung eine neue Ära der Arzneimittelentdeckung einleiten?

• Die kurze Antwort: Nein. Zumindest noch nicht.
• Die längere, ausführlichere Antwort lautet: Das Verhalten von Proteinen bleibt eines der größten Hindernisse bei der Entwicklung von Medikamenten.

AlphaFold als Thema des Nobelpreises für Chemie 2024 

Was ist AlphaFold?

AlphaFold ist ein KI-Programm, das aus der Aminosäuresequenz von Proteinen deren dreidimensionale Struktur mit hoher Genauigkeit vorhersagen kann. Diese Technologie hat revolutionäre Fortschritte in der Biologie und der Arzneimittelentwicklung ermöglicht.

Wissenschaftler, die maßgeblich zur Entwicklung von AlphaFold beitrugen, erhielten den Nobelpreis für Chemie 2024. Demis Hassabis und John Jumper von Google DeepMind wurden für die Entwicklung des KI-Werkzeugs AlphaFold ausgezeichnet, das die dreidimensionale Struktur von Proteinen vorhersagt. Denselben Preis erhielt David Baker von der University of Washington für seine Arbeiten zum computergestützten Proteindesign.

Proteine: Das Schlüssel-Schloss-Problem

Ein Angriffspunkt für ein Medikament, etwa eine Mutation, gleicht einem Schloss. Das Medikament, das dieses Schloss öffnen oder unwirksam machen soll, ist der Schlüssel. Wegen der molekularen Flexibilität des Schlosses kann dieser Schlüssel jedoch versagen.

Proteine ähneln im Grunde molekularen Federn.

Ihr Schlüssel verbiegt das Schloss oder verändert seine Form. Berücksichtigen Sie diese Dynamik nicht, funktioniert Ihr Schlüssel nicht.

Ein weiterer Grund für die Komplexität des Proteinproblems ist, dass Proteine nicht isoliert arbeiten. Ihre Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, Ribonukleinsäure (RNA) und DNA können beeinflussen, wie sie an Moleküle binden und welche Formen sie annehmen.

Die Beiträge und Grenzen von AlphaFold

AlphaFold und spätere Versionen wie AlphaFold Multimer und AlphaFold 3 können Wechselwirkungen von Proteinen mit anderen Molekülen vorhersagen. Diese Modelle haben jedoch weiterhin erhebliche Schwächen.

Dr. James Zou von der Stanford University sagt: „Die Vorhersage solcher Dynamiken und mehrerer Konformationen von Proteinen ist für KI-Modelle weiterhin sehr schwierig“. Dr. Monteiro da Silva vertritt folgende Ansicht: „Damit diese Modelle nützlicher werden, müssen wir mehr Physik einbeziehen.“

Während seiner Promotion an der Brown University führte Monteiro da Silva drei Jahre lang physikbasierte Simulationen durch. Diese sollten erklären, warum Proteine mit Mutationen gegen Medikamente resistent sind. Die Ergebnisse zeigten, wie die verschiedenen Formen eines Proteins die Bindung von Medikamenten verhindern können. Das Verfahren war jedoch sehr langsam: Die Modellierung von vier Mutationen dauerte drei Jahre.

Analyse dynamischer Proteinstrukturen mit KI

Die Fähigkeit von AlphaFold, Proteinstrukturen vorherzusagen, ermöglichte es, Bindungstaschen für Medikamente zu finden. Dies ist jedoch erst ein Anfang.

Eine Tasche zu identifizieren ist ein wichtiger Schritt. Ein Medikament dafür zu entwickeln oder herauszufinden, was an diese Tasche bindet, bleibt jedoch sehr schwierig.

Um diese Schwierigkeit zu überwinden, entwickelten Monteiro da Silva und sein Team durch Veränderungen an den Aminosäuresequenzen von Proteinen ein Modell zur Vorhersage von „Proteinensembles“ . Diese Ensembles repräsentieren die häufigsten Formen, die ein Protein unter bestimmten Bedingungen annehmen kann.

Monteiro da Silva erläutert: „Wenn wir diese Ensembles schnell vorhersagen können, können wir Mutationen durchmustern und Medikamente entwickeln, gegen die keine Resistenz entsteht.“ Das Forschungsteam testete diese Methode an der Kinase ABL1, die Leukämie verursacht. Mit der Untersuchung von 100 Mutationen in nur einem Monat erzielte es einen wichtigen Fortschritt.

PIONEER: Kartierung von Proteinwechselwirkungen

Das Proteinproblem beschränkt sich nicht auf ein einzelnes Protein; ein Protein kann mit Hunderten anderen Proteinen interagieren. Diese Wechselwirkungen sind entscheidend für das Verständnis der Entstehungsmechanismen von Krankheiten.

Dr. Feixiong Cheng von der Cleveland Clinic und sein Team kombinierten die Proteinstrukturvorhersagen von AlphaFold mit Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation , die Mutationen im menschlichen Genom erkennen, und entwickelten daraus das Modell PIONEER . Dieses sagt die dreidimensionale Struktur und die Bindungsstellen der Wechselwirkungen zwischen Proteinen voraus.

Dr. Cheng sagt: „Wir können nicht nur sagen, dass ein Protein an ein anderes bindet, sondern auch, an welcher Stelle es bindet“. Mit PIONEER untersuchten die Forschenden die Auswirkungen von 3000 Mutationen auf 7000 Proteinpaare. Die Ergebnisse sollen zur Entwicklung neuer Therapien gegen Lungen- und Endometriumkrebs genutzt werden.

Die Zukunft der Arzneimittelentdeckung: Mehr Physik und Dynamik

KI eröffnet neue Möglichkeiten für die Arzneimittelentwicklung, hat wegen der komplexen Dynamik von Proteinen aber noch keinen vollständigen Durchbruch erzielt. Modelle wie AlphaFold vermitteln Forschenden jedoch mehr Wissen über die Funktionsweise von Proteinen. Daraus ergeben sich Hinweise, wie Medikamente wirksamer gestaltet werden könnten.

Wie Dr. Monteiro da Silva betont: „Wenn wir an einem Tag 100 Mutationen durchmustern können, wäre das ein sehr großer Schritt auf diesem Gebiet.“ Diese Fortschritte könnten die Arzneimittelentwicklung beschleunigen und versprechen der Wissenschaft eine spannende Zukunft.

Zur Modellierung von Proteinwechselwirkungen werden wiederkehrende Mutationen mit Modellen wie AlphaFold Multimer und AlphaFold 3 untersucht. In großem Maßstab ist dieses Verfahren jedoch weiterhin langsam. Gegenüber dem von der Cleveland Clinic entwickelten Modell PIONEER soll AlphaFold Multimer 5000-mal langsamer sein. Allerdings kann die Methode von AlphaFold die Modellierung einiger Bindungsstellen ermöglichen, die PIONEER nicht zeigt.

Um das Interaktionsnetzwerk zu modellieren, müssen viele verschiedene Ansätze erprobt werden, die jeweils eigene Grenzen haben.

PIONEER ist ein sehr guter Schritt. Ergänzend sollten jedoch andere Methoden eingesetzt werden, die weitere Einzelheiten liefern.

Ohne ChatGPT wären wir nicht so weit gekommen

Die KI- und Proteinmodellierungsforschung beschränkt sich nicht auf Physik und Biologie. Große Sprachmodelle (Large Language Models – LLM) eröffnen eine zusätzliche Dimension. Dr. James Zou von der Stanford University führte mit GPT-4 eine spezielle Untersuchung am Proteinsprachmodell evolutionary scale modeling (ESM-2) durch. Dieses Modell kann aus Proteinsequenzen Proteinstrukturen vorhersagen.

Zou und sein Team trainierten GPT-4 zunächst mit einem Datensatz aus Tausenden wissenschaftlichen Artikeln und Studien über die biophysikalischen Eigenschaften und Funktionen von Mutationen sowie deren Zusammenhang mit Krankheiten. Anschließend integrierten sie dieses Wissen in das Modell ESM-2 und verbesserten damit dessen Fähigkeit vorherzusagen, „welche Mutationen größere oder geringere Auswirkungen haben könnten“ . Zou vermutet, dass sich derselbe Ansatz auch für Modelle wie AlphaFold einsetzen ließe.

„Große Sprachmodelle enthalten wesentlich mehr von dem in Texten vorhandenen Wissen über die Funktionen und biophysikalischen Eigenschaften von Mutationen“, sagt Zou. „Dieses Wissen lässt sich jedoch nicht unmittelbar an AlphaFold übergeben. Sprachmodelle spielen hier eine wichtige ergänzende Rolle.“

Das Rätsel von AlphaFold: Die Dynamik hinter den Vorhersagen

Wie die Vorhersagen von AlphaFold zustande kommen, ist noch immer nicht vollständig verstanden. Monteiro da Silva sagt: „AlphaFold lernt die Dynamik von Proteinen auf irgendeine Weise phänomenologisch“. Forschende arbeiten daran, diesen Vorgang zu verstehen und genauere Modelle zu entwickeln. Derzeit müssen KI-basierte Verfahren jedoch weiterhin durch physikalische Simulationen unterstützt werden.

Der Weg nach vorn: Zusammenarbeit von Physik und KI

Das Zusammenspiel physikalischer Modelle mit KI-Werkzeugen birgt großes Potenzial, Proteinwechselwirkungen zu verstehen und die Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen. Sowohl große Sprachmodelle als auch Werkzeuge zur Vorhersage von Proteinstrukturen wie AlphaFold können den Fortschritt auf diesem Gebiet vorantreiben. Diese Verfahren müssen jedoch weiterhin gemeinsam eingesetzt und von der Wissenschaft fortlaufend verbessert werden.

Die wachsende Rolle der KI leitet eine neue Ära des wissenschaftlichen Verständnisses der Proteindynamik ein. Durch die Verbindung von Physik und Sprachmodellen könnten Arzneimittelentdeckung und Proteinanalyse wesentlich schneller und wirksamer werden.