أصبح Zoldonrasib أول عامل ثبتت فعاليته في استهداف طفرة KRAS G12D

لا يزال سرطان الرئة يتصدر أسباب الوفيات المرتبطة بالسرطان في العالم.

• سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) لدى نحو %15-20 من المرضى المشخصين به طفرات مختلفة في جين KRAS.

• لدى نحو %3-4 من جميع مرضى KHDAK تُكتشف طفرة KRAS G12D.

• وتبلغ هذه النسبة، بين مرضى KHDAK إيجابيي طفرة KRAS ، نحو %15 تقريبًا (KRAS G12C هو النوع الفرعي الأشيع، يليه G12D وG12V).

تشيع طفرة KRAS G12D خاصة لدى من لم يدخنوا مطلقًا، وتخلق صعوبة في الاستجابة للعلاجات الحالية. لذلك يكتسب تطوير خيارات علاجية جديدة تستهدف طفرة KRAS G12D أهمية كبيرة.

وفق النتائج المعروضة في اجتماع AACR 2025، يقدم دواء الجيل الجديد ذو المادة الفعالة zoldonrasib نتائج واعدة جدًا لدى مرضى KHDAK ذوي طفرة KRAS G12D.

لماذا يصعب استهداف KRAS G12D؟

ذو الرمز RMC-9805، وهو zoldonrasib, طفرة KRAS G12D في السرطانات الحاملة لها، من أوائل العوامل التي نجحت في إظهار فعالية سريرية، وهو عامل موجّه انتقائي للطفرات. كانت طفرة G12D هدفًا عُد طويلًا «غير قابل للاستهداف دوائيًا»، لبقائها في التشكل النشط المرتبط بـ GTP.

من العوامل المطورة سابقًا في هذا المجال، MRTX1133، لم يتجاوز المرحلة قبل السريرية.

• BI-2865 والمثبطات البنيوية المشابهة لم تبلغ المرحلة السريرية.

• مثبطات Pan-RAS، رغم أهداف تأثيرها الواسعة، حققت نجاحًا محدودًا في G12D.

Zoldonrasib، برز كأول مرشح يستطيع الارتباط تساهميًا وانتقائيًا بالشكل النشط من بروتين RAS ذي طفرة G12D.

ختامًا، Zoldonrasib حتى الآن مرشح علاج موجّه لـ KRAS G12D حقق أول نجاح سريري جاد في استهدافه.

معدلات النجاح المحققة بعلاج Zoldonrasib

هذه الدراسة، «RMC-9805-001» ذات هذا الرمز، متعددة المراكز وتُجرى في مرحلة مبكرة، وهي تجربة سريرية للمرحلة 1.

في التحليل المرحلي للبحث بتاريخ 2 ديسمبر 2024، الحاملون لطفرة KRAS G12D، وعددهم 28 من مرضى KHAK، عند إعطائهم zoldonrasib يوميًا بجرعة 1200 mg؛

• معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) حُدد بـ %61.

• معدل ضبط المرض (DCR) بلغ مستوى مرتفعًا جدًا هو %89.

• كان وسيط الوقت حتى الاستجابة فقط 1,4 شهر (النطاق 1,2-2,8 أشهر).

• أما وسيط مدة بقاء المرضى تحت العلاج فبلغ 2,6 شهر كما قيس (النطاق 1,3-8 أشهر).

تعد هذه الأرقام من أكثر البيانات الواعدة المحققة حتى الآن لـ KHDAK ذي طفرة KRAS G12D.

الآثار الجانبية

دُرست سلامة zoldonrasib بالتفصيل لدى إجمالي 90 مريضًا شاركوا في الدراسة:

• كانت الغالبية العظمى من الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج (%54) خفيفة (درجة 1).

• ظهرت آثار جانبية متوسطة (درجة 2) لدى %18 من المرضى.

• سُجلت الآثار الجانبية الخطيرة (درجة 3) بنسبة %2 فقط.

• لم تظهر مطلقًا آثار جانبية بدرجة 4 أو 5، أي مهددة للحياة.

تؤكد هذه النتائج تحديد جرعة zoldonrasib اليومية البالغة 1200 mg كجرعة مثالية لدراسات المرحلة 2.

كيف يعمل Zoldonrasib؟

Zoldonrasib مثبط انتقائي للطفرات يستهدف الشكل النشط (المرتبط بـ GTP) من بروتين RAS. وتهدف هذه الآلية إلى منع نمو وتكاثر الخلايا الورمية الحاملة لطفرة KRAS G12D.

Revolution Medicines, Inc. وهي شركة التكنولوجيا الحيوية التي طورته.

قدم هذا النهج الجديد سابقًا نتائج إيجابية في دراسات سرطان البنكرياس، مثل ORR بنسبة %30 وDCR بنسبة %80. والآن يكرر النجاح نفسه لدى مرضى KHDAK، مما يشير إلى احتمال امتلاكه نطاق تأثير واسعًا.

تفاصيل الدراسة وملف المرضى

أُجريت الدراسة على إجمالي 211 مريضًا، وكانت خصائصهم:

• متوسط العمر: 62 (ضمن نطاق 25-86 سنة)

• نسبة المرضى الذكور: %55

• كانت حالة أداء ECOG لجميع المرضى 0-1. ونسبة ذوي الحالة 1: %70

• متوسط عدد علاجات السرطان السابقة: 2 (بين 0-10)

خاصة لدى مستخدمي Zoldonrasib يوميًا بجرعة 1200 mg، وهم 28 مريض KHDAK، كانت الخصائص الديموغرافية مشابهة للمجموعة العامة. وفي هذه المجموعة الفرعية، تلقى %86 سابقًا علاجًا كيميائيًا قائمًا على البلاتين ومثبط نقطة تحقق مناعية.

مثال نجاح من حالة حقيقية

شاركت الدراسة بالتفصيل حالة امرأة آسيوية بعمر 36 لم تدخن مطلقًا. وكانت مصابة بسرطان رئة مع طفرة KRAS G12D تقدم رغم العلاجات القياسية السابقة، وأظهرت تحسنًا سريريًا واضحًا خلال وقت قصير بعد بدء Zoldonrasib يوميًا بجرعة 1200 mg. وتحققت استجابة جزئية عند التقييم الأول ثم تعمقت مع الوقت. ولوحظ تحسن كبير في أعراضها السريرية (السعال والحاجة إلى الأكسجين) أيضًا.

معلومات إضافية عن الآثار الجانبية

كانت أكثر الآثار الجانبية شيوعًا في علاج Zoldonrasib:

• الغثيان (%33 خفيف، %6 متوسط)

• الإسهال (%20 خفيف، %3 متوسط، %1 خطير)

• القيء (%13 خفيف، %4 متوسط)

• طفح جلدي (%12 خفيف)

كانت هذه الآثار خفيفة عادة، ولم تؤثر سلبًا بصورة كبيرة في استمرار العلاج.

ماذا في المستقبل؟

يُخطط لتقييم Zoldonrasib مستقبلًا بالمشاركة مع علاجات أخرى. وحاليًا:

• مع Daraxonrasib (RMC-6236) في الأورام الصلبة،

• ومع طرق العلاج القياسية في سرطانات الرئة والجهاز الهضمي، تستمر دراسات المرحلة 1/2.

عند اكتمال هذه الدراسات، قد يشكل علاج Zoldonrasib بديلًا علاجيًا جديدًا لكثير من المرضى ذوي طفرة KRAS G12D.

الخلاصة

النتائج الرائدة التي أظهرها zoldonrasib لدى مرضى KHDAK الحاملين لطفرة KRAS G12D تمتلك إمكانية تلبية حاجة طبية مهمة. وتؤكد هذه التطورات مجددًا أهمية الطب الشخصي في علاج السرطان، ويبدو أنها قد تمنح الأمل لمجموعة أوسع من المرضى مع الأبحاث المقبلة.