Zoldonrasib KRAS G12D mutasiyasını hədəfləməkdə effektivliyi göstərilən ilk preparat oldu

Ağciyər xərçəngi dünyada xərçəngə bağlı ölümlərin əsas səbəblərindən biri olaraq qalır.

• Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAX) diaqnozu qoyulan xəstələrin təxminən 15-20%-də KRAS genində müxtəlif mutasiyalar olur.

• Bütün QKHAX xəstələrinin təxminən 3-4%-də KRAS G12D mutasiyası aşkar edilir.

• Bu göstərici KRAS mutasiyası müsbət QKHAX xəstələri arasında təxminən 15% civarındadır (ən çox rast gəlinən alt tip KRAS G12C-dir, ondan sonra G12D və G12V gəlir).

KRAS G12D mutasiyası xüsusən heç vaxt siqaret çəkməmiş xəstələrdə daha çox görülür və mövcud müalicələrə cavab alınmasını çətinləşdirir. Buna görə KRAS G12D mutasiyasını hədəfləyən yeni müalicə seçimlərinin hazırlanması böyük əhəmiyyət daşıyır.

AACR 2025 toplantısında təqdim olunan nəticələrə görə, təsiredici maddəsi zoldonrasib olan yeni nəsil dərman KRAS G12D mutasiyalı QKHAX xəstələrində çox ümidverici nəticələr göstərir.

KRAS G12D-ni hədəfləmək niyə çətindir?

Kod adı RMC-9805 olan zoldonrasib, KRAS G12D mutasiyası daşıyan xərçənglərdə klinik effektivlik göstərə bilmiş ilk mutant-selektiv hədəfə yönəlmiş preparatlardan biridir. G12D mutasiyası GTP-yə bağlı aktiv konformasiyada qaldığı üçün uzun müddət dərmanla hədəflənə bilməyən hədəf sayılıb.

Bu sahədə əvvəllər hazırlanmış preparatlardan MRTX1133yalnız preklinik mərhələdə qalıb.

• BI-2865 kimi quruluşa əsaslanan inhibitorlar klinik mərhələyə çata bilməyib.

• Pan-RAS inhibitorları geniş təsir hədəflərinə baxmayaraq G12D-də məhdud uğur əldə edib.

Zoldonrasib G12D mutasiyalı RAS zülalının aktiv formasına kovalent və seçici bağlana bilən ilk namizəd kimi önə çıxıb.

Nəticədə zoldonrasib indiyədək KRAS G12D üçün ilk ciddi klinik uğuru əldə edən hədəfə yönəlmiş müalicə namizədidir.

Zoldonrasib müalicəsi ilə əldə edilən uğur göstəriciləri

Bu tədqiqat “RMC-9805-001” kodlu, erkən fazada aparılan çoxmərkəzli faza 1 klinik tədqiqatıdır.

Tədqiqatın 2 dekabr 2024 tarixli aralıq təhlilində KRAS G12D mutasiyası daşıyan 28 kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi xəstəsinə gündəlik 1200 mg zoldonrasib verildikdə:

• Obyektiv cavab tezliyi (ORR) 61% müəyyən edilib.

• Xəstəliyə nəzarət tezliyi (DCR) 89% kimi çox yüksək səviyyəyə çatıb.

• Cavab alınanadək median müddət cəmi 1,4 ay olub (aralıq 1,2-2,8 ay).

• Xəstələrin müalicədə qalma müddəti isə median 2,6 ay ölçülüb (aralıq 1,3-8 ay).

Bu rəqəmlər KRAS G12D mutasiyalı QKHAX üçün indiyədək əldə edilən ən ümidverici məlumatlar sırasındadır.

Yan təsirlər

Tədqiqata daxil edilmiş ümumilikdə 90 xəstədə zoldonrasibin təhlükəsizliyi ətraflı araşdırılıb:

• Müalicəyə bağlı yan təsirlərin böyük hissəsi (54%) yüngül (1-ci dərəcəli) olub.

• Orta ağırlıqlı (2-ci dərəcəli) yan təsirlər xəstələrin 18%-də görülüb.

• Ağır (3-cü dərəcəli) yan təsirlər isə yalnız 2% tezliklə qeydə alınıb.

• 4-cü və ya 5-ci dərəcəli, yəni həyati təhlükəli yan təsirlər heç görülməyib.

Bu nəticələr əsasında gündəlik 1200 mg zoldonrasibin faza 2 tədqiqatları üçün ideal doza müəyyən edildiyi vurğulanır.

Zoldonrasib necə təsir edir?

Zoldonrasib RAS zülalının aktiv (GTP-yə bağlı) formasını hədəfləyən mutant-selektiv inhibitordur. Bu mexanizmlə KRAS G12D mutasiyası daşıyan şiş hüceyrələrinin böyümə və çoxalmasının qarşısını almaq məqsədi güdülür.

Revolution Medicines, Inc. adlı biotexnologiya şirkəti tərəfindən hazırlanıb.

Bu yeni yanaşma əvvəllər mədəaltı vəzi xərçəngində aparılan tədqiqatlarda 30% ORR və 80% DCR kimi müsbət nəticələr vermişdi. İndi eyni uğuru QKHAX xəstələrində də təkrarlayaraq geniş təsir dairəsinə malik ola biləcəyini göstərir.

Tədqiqatın təfərrüatları və xəstə profili

Tədqiqat ümumilikdə 211 xəstədə aparılıb və xəstələrin xüsusiyyətləri belə olub:

• Orta yaş: 62 (25-86 yaş aralığında)

• Kişi xəstələrin payı: 55%

• Bütün xəstələrin ECOG performans statusu 0-1 olub. Statusu 1 olan xəstələrin payı: 70%

• Əvvəllər alınmış xərçəng müalicələrinin orta sayı: 2 (0-10 aralığında)

Xüsusən gündəlik 1200 mg zoldonrasib alan 28 QKHAX xəstəsinin demoqrafik xüsusiyyətləri ümumi populyasiya ilə oxşar olub. Bu alt qrupda xəstələrin 86%-i əvvəllər platin əsaslı kimyaterapiya və immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru ilə müalicə alıb.

Real klinik hal əsasında uğur nümunəsi

Tədqiqatda 36 yaşlı, heç vaxt siqaret çəkməmiş asiyalı qadın xəstənin vəziyyəti ətraflı paylaşılıb. Bu xəstədə əvvəlki standart müalicələrə baxmayaraq proqressiya göstərmiş KRAS G12D mutasiyalı ağciyər xərçəngi olub və gündəlik 1200 mg zoldonrasibə başladıqdan qısa müddət sonra nəzərəçarpan klinik yaxşılaşma görülüb. İlk qiymətləndirmədə qismən cavab əldə edilib və zamanla bu cavab daha da dərinləşib. Xəstənin klinik simptomlarında (öskürək və oksigen ehtiyacı) da ciddi yaxşılaşma müşahidə olunub.

Yan təsirlər barədə əlavə məlumat

Zoldonrasib müalicəsində ən çox görülən yan təsirlər bunlar olub:

• Ürəkbulanma (33% yüngül, 6% orta)

• İshal (20% yüngül, 3% orta, 1% ağır)

• Qusma (13% yüngül, 4% orta)

• Dəri səpgisi (12% yüngül)

Bu yan təsirlər adətən yüngül olub və müalicənin davamlılığına ciddi mənfi təsir göstərməyib.

Gələcəkdə nələr gözlənilir?

Gələcəkdə zoldonrasibin digər müalicələrlə kombinasiyada qiymətləndirilməsi planlaşdırılır. Hazırda:

• Daraxonrasib (RMC-6236) ilə birlikdə solid şişlərdə,

• standart müalicə üsulları ilə birlikdə ağciyər və mədə-bağırsaq xərçənglərində faza 1/2 tədqiqatları davam edir.

Bu tədqiqatlar tamamlandıqda zoldonrasib KRAS G12D mutasiyası olan bir çox xəstə üçün yeni müalicə alternativi ola bilər.

Nəticə

KRAS G12D mutasiyası daşıyan QKHAX xəstələrində zoldonrasibin göstərdiyi bu ilkin nəticələr mühüm tibbi ehtiyacı qarşılamaq potensialına malikdir. Bu yeniliklər xərçəng müalicəsində fərdiləşdirilmiş təbabətin əhəmiyyətini bir daha vurğulayır və əlavə tədqiqatlarla daha geniş xəstə qrupu üçün ümid yarada biləcək kimi görünür.