Zoldonrasib a devenit primul agent cu eficacitate demonstrată în țintirea mutației KRAS G12D

Cancerul pulmonar continuă să se numere printre principalele cauze de deces prin cancer la nivel mondial.

• Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) prezintă diferite mutații ale genei KRAS la aproximativ 15-20% dintre pacienții diagnosticați.

• La aproximativ 3-4% dintre toți pacienții cu NSCLC se identifică mutația KRAS G12D.

• Această proporție este, în rândul pacienților cu NSCLC cu mutație KRAS de aproximativ 15% (KRAS G12C este cel mai frecvent subtip, urmat de G12D și G12V).

Mutația KRAS G12D este mai frecventă în special la pacienții care nu au fumat niciodată și creează dificultăți privind răspunsul la tratamentele existente. De aceea, dezvoltarea unor opțiuni terapeutice noi care țintesc mutația KRAS G12D este foarte importantă.

Conform rezultatelor prezentate la reuniunea AACR 2025, medicamentul de nouă generație cu substanța activă zoldonrasib oferă rezultate foarte promițătoare la pacienții cu NSCLC cu mutație KRAS G12D.

De ce este dificil de țintit KRAS G12D?

Cunoscut sub codul RMC-9805, zoldonrasib, în cancerele cu mutație KRAS G12D , se numără printre primii agenți care au reușit să demonstreze eficacitate clinică, fiind un agent țintit selectiv pentru forma mutantă. Mutația G12D a fost considerată mult timp o țintă „inabordabilă medicamentos”, deoarece rămâne în conformația activă legată de GTP.

Dintre agenții dezvoltați anterior în acest domeniu, MRTX1133 a rămas doar în etapa preclinică.

• BI-2865 și alți inhibitori bazați pe structură nu au ajuns în faza clinică.

• Inhibitorii pan-RAS au avut un succes limitat în G12D, în pofida țintelor lor de acțiune largi.

Zoldonrasib s-a remarcat ca primul candidat capabil să se lege covalent și selectiv de forma activă a proteinei RAS cu mutație G12D.

Astfel, zoldonrasib este, pentru KRAS G12D, candidatul la terapie țintită care a obținut până acum primul succes clinic important .

Ratele de succes obținute cu tratamentul cu zoldonrasib

Acest studiu, cu codul „RMC-9805-001” , este o cercetare clinică multicentrică într-o etapă timpurie, de fază 1.

În analiza intermediară din 2 decembrie 2024, la pacienții cu mutație KRAS G12D, au fost tratați 28 de pacienți cu SCLC cu zoldonrasib 1200 mg zilnic:

• Rata răspunsului obiectiv (ORR) a fost de 61%.

• Rata controlului bolii (DCR) a atins nivelul foarte ridicat de 89%.

• Timpul median până la răspuns a fost de numai 1,4 luni (interval 1,2-2,8 luni).

• Durata mediană a tratamentului a fost de 2,6 luni (interval 1,3-8 luni).

Aceste cifre se numără printre cele mai promițătoare date obținute până acum în NSCLC cu mutație KRAS G12D.

Reacții adverse

Siguranța zoldonrasibului a fost examinată în detaliu la un total de 90 de pacienți participanți:

• Marea majoritate a reacțiilor adverse legate de tratament (54%) au fost ușoare (gradul 1).

• Reacțiile adverse moderate (gradul 2) au apărut la 18% dintre pacienți.

• Reacțiile adverse severe (gradul 3) au fost înregistrate doar în proporție de 2%.

• Nu au fost observate deloc reacții adverse de gradul 4 sau 5, adică amenințătoare de viață.

Pe baza acestor rezultate, se subliniază că doza zilnică de zoldonrasib 1200 mg a fost stabilită drept doză ideală pentru studiile de fază 2.

Cum acționează zoldonrasibul?

Zoldonrasib este un inhibitor selectiv pentru forma mutantă care țintește forma activă a proteinei RAS, legată de GTP. Prin acest mecanism se urmărește împiedicarea creșterii și multiplicării celulelor tumorale cu mutație KRAS G12D.

Revolution Medicines, Inc. este compania de biotehnologie care l-a dezvoltat.

Această abordare nouă a oferit anterior rezultate favorabile în studiile din cancerul pancreatic, cu ORR de 30% și DCR de 80%. Repetarea succesului la pacienții cu NSCLC sugerează acum posibilitatea unei arii largi de acțiune.

Detaliile cercetării și profilul pacienților

Studiul s-a desfășurat la un total de 211 pacienți, cu următoarele caracteristici:

• Vârsta medie: 62 de ani (interval 25-86 de ani)

• Proporția pacienților de sex masculin: 55%

• Toți pacienții aveau status de performanță ECOG 0-1. Proporția celor cu scor 1: 70%

• Numărul mediu al tratamentelor oncologice anterioare: 2 (interval 0-10)

Caracteristicile demografice ale celor 28 de pacienți cu NSCLC care primeau zoldonrasib 1200 mg zilnic erau similare populației generale a studiului. În acest subgrup, 86% primiseră anterior chimioterapie pe bază de platină și tratament cu inhibitori ai punctelor de control imunitar.

Un exemplu de succes dintr-un caz real

În studiu a fost prezentat în detaliu cazul unei paciente asiatice de 36 de ani, care nu fumase niciodată. Avea cancer pulmonar cu mutație KRAS G12D, progresat în pofida tratamentelor standard anterioare, și a prezentat rapid o ameliorare clinică evidentă după începerea zoldonrasibului 1200 mg zilnic. La prima evaluare s-a obținut răspuns parțial, care s-a aprofundat în timp. S-au observat și ameliorări importante ale simptomelor clinice, respectiv tusea și necesarul de oxigen.

Informații suplimentare despre reacțiile adverse

Cele mai frecvente reacții adverse observate cu zoldonrasib au fost:

• Greață (33% ușoară, 6% moderată)

• Diaree (20% ușoară, 3% moderată, 1% severă)

• Vărsături (13% ușoare, 4% moderate)

• Erupție cutanată (12% ușoară)

Aceste reacții adverse au fost, de obicei, ușoare și nu au afectat grav continuitatea tratamentului.

Ce urmează?

Se planifică evaluarea zoldonrasibului în asociere cu alte tratamente. În prezent continuă studii:

• Cu daraxonrasib (RMC-6236) în tumorile solide,

• De fază 1/2, împreună cu tratamente standard în cancerele pulmonare și gastrointestinale.

La încheierea acestor studii, zoldonrasibul ar putea oferi o nouă alternativă terapeutică multor pacienți cu mutație KRAS G12D.

Concluzie

Aceste rezultate de pionierat ale zoldonrasibului la pacienții cu NSCLC cu mutație KRAS G12D au potențialul de a răspunde unei nevoi medicale importante. Ele subliniază încă o dată importanța medicinei personalizate în tratamentul cancerului și, prin cercetări ulterioare, par să poată aduce speranță unui grup mai larg de pacienți.