ზოლდონრასიბი KRAS G12D მუტაციის სამიზნედ ეფექტური პირველი პრეპარატი გახდა

ფილტვის კიბო მსოფლიოში კვლავ კიბოთი სიკვდილიანობის წამყვან მიზეზებს შორისაა.

• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) დიაგნოზის მქონე პაციენტების დაახლოებით 15-20%-ში KRAS გენის სხვადასხვა მუტაცია გვხვდება.

• KHDAK-ის მქონე ყველა პაციენტის დაახლოებით 3-4%-ში KRAS G12D მუტაცია ვლინდება.

• ეს წილი KRAS-მუტაცია-დადებითი KHDAK-ის მქონე პაციენტებს შორის დაახლოებით 15%-ია — KRAS G12C ყველაზე ხშირი ქვეტიპია, მას G12D და G12V მოსდევს.

KRAS G12D მუტაცია განსაკუთრებით უფრო ხშირია არასოდეს მწეველ პაციენტებში და არსებულ მკურნალობებზე პასუხის მიღებას ართულებს. ამიტომ KRAS G12D მუტაციაზე მიმართული ახალი სამკურნალო არჩევანის შექმნა მნიშვნელოვანია.

AACR 2025 შეხვედრაზე წარმოდგენილი შედეგებით, ზოლდონრასიბის მოქმედი ნივთიერების მქონე ახალი თაობის პრეპარატი KRAS G12D-მუტირებულ KHDAK პაციენტებში მეტად იმედისმომცემ შედეგებს აჩვენებს.

რატომ არის KRAS G12D-ის სამიზნედ აღება რთული?

RMC-9805 კოდით ცნობილი  ზოლდონრასიბი, KRAS G12D მუტაციის მქონე კიბოებში კლინიკური ეფექტურობის ჩვენების შემძლე ერთ-ერთი პირველი მუტანტ-სელექციური მიზნობრივი პრეპარატია. G12D მუტაცია, რომელიც GTP-თან დაკავშირებულ აქტიურ კონფორმაციაში რჩება, დიდი ხნის განმავლობაში წამლით მიუწვდომელ სამიზნედ მიიჩნეოდა.

ამ სფეროში ადრე შექმნილ პრეპარატებს შორის MRTX1133 მხოლოდ პრეკლინიკურ ეტაპზე დარჩა.

• BI-2865 და მსგავსი სტრუქტურაზე დაფუძნებული ინჰიბიტორები კლინიკურ ეტაპამდე ვერ მივიდა.

• Pan-RAS ინჰიბიტორებმა, მიუხედავად ფართო სამიზნეებისა, G12D-ში შეზღუდულ წარმატებას მიაღწია.

ზოლდონრასიბი გამოირჩა როგორც პირველი კანდიდატი, რომელსაც G12D-მუტირებული RAS ცილის აქტიურ ფორმასთან კოვალენტური და შერჩევითი შეკავშირება შეუძლია.

შესაბამისად, ზოლდონრასიბი ამ დრომდე KRAS G12D-ისთვის  პირველი მნიშვნელოვანი კლინიკური წარმატების მქონე მიზნობრივი მკურნალობის კანდიდატია.

ზოლდონრასიბით მკურნალობის წარმატების მაჩვენებლები

ეს კვლევა „RMC-9805-001“ კოდით მიმდინარე ადრეული ეტაპის მრავალცენტრული 1-ელი ფაზის კლინიკური კვლევაა.

კვლევის 2 დეკემბრის 2024 წლის შუალედურ ანალიზში KRAS G12D მუტაციის მქონე 28 KHAK პაციენტში დღეში 1200 mg ზოლდონრასიბის გამოყენებისას:

• ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) 61% აღმოჩნდა.

• დაავადების კონტროლის მაჩვენებელმა (DCR) 89%-ის მსგავს მაღალ დონეს მიაღწია.

• პასუხის მიღებამდე დროის მედიანა მხოლოდ 1,4 თვე იყო — დიაპაზონი 1,2-2,8 თვე.

• მკურნალობაზე ყოფნის ხანგრძლივობის მედიანა კი 2,6 თვე აღმოჩნდა — დიაპაზონი 1,3-8 თვე.

ეს რიცხვები KRAS G12D-მუტირებული KHDAK-ისთვის აქამდე მიღებულ ყველაზე იმედისმომცემ მონაცემებს შორისაა.

გვერდითი ეფექტები

კვლევაში მონაწილე სულ 90 პაციენტში ზოლდონრასიბის უსაფრთხოება დეტალურად შეფასდა:

• მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტების დიდი უმრავლესობა, 54%, მსუბუქი იყო — 1 ხარისხი.

• ზომიერი, 2 ხარისხის გვერდითი ეფექტები პაციენტების 18%-ში გამოვლინდა.

• მძიმე, 3 ხარისხის გვერდითი ეფექტები მხოლოდ 2%-ში დაფიქსირდა.

• 4 ან 5 ხარისხის, ანუ სიცოცხლისთვის საშიში გვერდითი ეფექტები საერთოდ არ გამოვლენილა.

ამ შედეგებით ხაზგასმულია, რომ დღეში 1200 mg ზოლდონრასიბი მე-2 ფაზის კვლევებისთვის იდეალურ დოზად განისაზღვრა.

როგორ მოქმედებს ზოლდონრასიბი?

ზოლდონრასიბი მუტანტ-სელექციური ინჰიბიტორია, რომელიც RAS ცილის აქტიურ, GTP-თან დაკავშირებულ ფორმას იღებს სამიზნედ. ამ მექანიზმის მიზანია KRAS G12D მუტაციის მატარებელი სიმსივნური უჯრედების ზრდისა და გამრავლების შეფერხება.

Revolution Medicines, Inc. ბიოტექნოლოგიური კომპანიის მიერ შეიქმნა.

ამ ახალმა მიდგომამ პანკრეასის კიბოს წინა კვლევებში დადებითი შედეგები — ORR 30% და DCR 80% — აჩვენა. ახლა იგივე წარმატებას KHDAK პაციენტებშიც იმეორებს და მოქმედების შესაძლო ფართო სფეროზე მიუთითებს.

კვლევის დეტალები და პაციენტების მახასიათებლები

კვლევა სულ 211 პაციენტში ჩატარდა; მათი მახასიათებლები იყო:

• საშუალო ასაკი: 62 წელი — დიაპაზონი 25-86 წელი

• მამაკაცების წილი: 55%

• ყველა პაციენტის ECOG ფუნქციური სტატუსი 0-1 იყო. 1 ქულის მქონეთა წილი: 70%

• მანამდე მიღებული კიბოს მკურნალობების საშუალო რაოდენობა: 2 — დიაპაზონი 0-10

დღეში 1200 mg ზოლდონრასიბის მიმღები 28 KHDAK პაციენტის დემოგრაფიული მახასიათებლები საერთო პოპულაციას ჰგავდა. ამ ქვეჯგუფის 86%-ს მანამდე პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია და იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორით მკურნალობა ჰქონდა ჩატარებული.

წარმატების მაგალითი რეალური შემთხვევიდან

კვლევაში დეტალურად განიხილეს 36 წლის არასოდეს მწეველი აზიელი ქალის შემთხვევა. მას KRAS G12D-მუტირებული ფილტვის კიბო ჰქონდა, რომელიც წინა სტანდარტული მკურნალობების მიუხედავად პროგრესირებდა. დღეში 1200 mg ზოლდონრასიბის დაწყების შემდეგ მოკლე დროში მკაფიო კლინიკური გაუმჯობესება აღენიშნა. პირველ შეფასებაზე ნაწილობრივი პასუხი მიიღო, რომელიც დროთა განმავლობაში გაღრმავდა. მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა კლინიკური სიმპტომებიც — ხველა და ჟანგბადის საჭიროება.

დამატებითი ინფორმაცია გვერდით ეფექტებზე

ზოლდონრასიბის მკურნალობაში ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები იყო:

• გულისრევა — 33% მსუბუქი, 6% ზომიერი

• დიარეა — 20% მსუბუქი, 3% ზომიერი, 1% მძიმე

• ღებინება — 13% მსუბუქი, 4% ზომიერი

• გამონაყარი კანზე — 12% მსუბუქი

გვერდითი ეფექტები, ჩვეულებრივ, მსუბუქი იყო და მკურნალობის უწყვეტობაზე სერიოზული უარყოფითი გავლენა არ მოუხდენია.

რა გველის მომავალში?

მომავალში იგეგმება ზოლდონრასიბის სხვა მკურნალობებთან კომბინაციაში შეფასება. ამჟამად:

• დარაქსონრასიბთან (RMC-6236) ერთად სოლიდურ სიმსივნეებში,

• სტანდარტულ მკურნალობებთან ერთად ფილტვისა და კუჭ-ნაწლავის კიბოებში მიმდინარეობს 1/2 ფაზის კვლევები.

ამ კვლევების დასრულების შემდეგ ზოლდონრასიბი KRAS G12D მუტაციის მქონე მრავალი პაციენტისთვის შესაძლოა ახალი სამკურნალო ალტერნატივა გახდეს.

დასკვნა

KRAS G12D მუტაციის მქონე KHDAK პაციენტებში ზოლდონრასიბის ეს საწყისი შედეგები მნიშვნელოვანი სამედიცინო საჭიროების დაკმაყოფილების პოტენციალს აჩვენებს. ეს მიღწევები კვლავ უსვამს ხაზს პერსონალიზებული მედიცინის მნიშვნელობას კიბოს მკურნალობაში და შემდგომი კვლევებით პაციენტთა უფრო ფართო ჯგუფისთვის იმედის მომცემი ჩანს.