Zoldonrasib стал первым препаратом, показавшим эффективность против мутации KRAS G12D

Рак легкого по-прежнему остается ведущей причиной смерти от рака во всем мире.

• У пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) примерно в 15-20% случаев выявляются различные мутации гена KRAS.

• Примерно у 3-4% всех пациентов с НМРЛ обнаруживается мутация KRAS G12D.

• Эта доля у пациентов с НМРЛ и мутацией KRAS составляет примерно 15% (наиболее распространен подтип KRAS G12C, за ним следуют G12D и G12V).

Мутация KRAS G12D чаще встречается, в частности, у никогда не куривших пациентов и затрудняет получение ответа на существующие методы лечения. Поэтому разработка новых методов, направленных на мутацию KRAS G12D, имеет большое значение.

По результатам, представленным на конференции AACR 2025, препарат нового поколения с действующим веществом zoldonrasib показывает весьма обнадеживающие результаты у пациентов с НМРЛ и мутацией KRAS G12D.

Почему трудно воздействовать на KRAS G12D?

Под кодом RMC-9805 разрабатывается zoldonrasib, который при опухолях с мутацией KRAS G12D стал одним из первых показавших клиническую эффективность мутант-селективных таргетных препаратов. Мутация G12D сохраняет активную конформацию, связанную с GTP, поэтому долго считалась мишенью, недоступной для лекарственного воздействия.

Среди ранее разработанных в этой области препаратов MRTX1133 остался только на доклинической стадии.

• BI-2865 и другие ингибиторы, созданные на основе структуры, не дошли до клинического этапа.

• Ингибиторы pan-RAS, несмотря на широкий спектр мишеней, показали ограниченный успех при G12D.

Zoldonrasib выделился как первый кандидат, способный ковалентно и избирательно связываться с активной формой белка RAS с мутацией G12D.

Таким образом, Zoldonrasib — кандидат на таргетную терапию KRAS G12D, первым достигший значимого клинического успеха .

Показатели эффективности лечения zoldonrasib

Это исследование «RMC-9805-001» — многоцентровое исследование раннего этапа, представляющее собой клиническое исследование фазы 1.

В промежуточном анализе от 2 декабря 2024 года при лечении носителей мутации KRAS G12D — 28 пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) — препаратом zoldonrasib ежедневно в дозе 1200 mg:

• Частота объективного ответа (ORR) составила 61%.

• Частота контроля заболевания (DCR) достигла весьма высокого уровня — 89%.

• Медиана времени до получения ответа составила всего 1,4 месяца (диапазон 1,2-2,8 месяца).

• Медиана продолжительности пребывания пациентов на лечении составила 2,6 месяца (диапазон 1,3-8 месяцев).

Эти показатели входят в число наиболее обнадеживающих данных, полученных к настоящему времени при НМРЛ с мутацией KRAS G12D.

Побочные эффекты

Безопасность zoldonrasib подробно изучили у 90 участников исследования:

• Большинство связанных с лечением побочных эффектов (54%) были легкими (степени 1).

• Умеренные побочные эффекты (степени 2) наблюдались у 18% пациентов.

• Тяжелые побочные эффекты (степени 3) зарегистрированы лишь в 2% случаев.

• Побочных эффектов степени 4 или 5, то есть угрожающих жизни, не наблюдалось.

На основании этих результатов подчеркивается, что ежедневная доза zoldonrasib 1200 mg определена как оптимальная для исследований фазы 2.

Как работает zoldonrasib?

Zoldonrasib — мутант-селективный ингибитор, направленный на активную (связанную с GTP) форму белка RAS. Этот механизм предназначен для подавления роста и размножения опухолевых клеток с мутацией KRAS G12D.

Revolution Medicines, Inc. — биотехнологическая компания, разработавшая препарат.

Ранее этот новый подход дал положительные результаты в исследованиях рака поджелудочной железы: ORR 30% и DCR 80%. Теперь повторение успеха при НМРЛ указывает на возможность широкого спектра действия.

Подробности исследования и характеристики пациентов

В исследовании участвовал в общей сложности 211 пациент со следующими характеристиками:

• Средний возраст: 62 года (диапазон 25-86 лет)

• Доля мужчин: 55%

• У всех пациентов функциональный статус ECOG составлял 0-1. Доля пациентов со статусом 1: 70%

• Среднее число предшествующих методов противоопухолевого лечения: 2 (от 0 до 10)

В частности, демографические характеристики 28 пациентов с НМРЛ, ежедневно получавших Zoldonrasib 1200 mg, были сходны с общей популяцией. В этой подгруппе 86% ранее получали химиотерапию на основе платины и ингибитор иммунных контрольных точек.

Пример успеха на основе реального случая

В исследовании подробно описали случай 36-летней азиатской пациентки, которая никогда не курила. У нее был рак легкого с мутацией KRAS G12D, прогрессировавший несмотря на предшествующее стандартное лечение; после начала ежедневного приема Zoldonrasib 1200 mg вскоре произошло выраженное клиническое улучшение. При первой оценке получен частичный ответ, который со временем углублялся. Отмечено также значительное улучшение клинических симптомов — кашля и потребности в кислороде.

Дополнительная информация о побочных эффектах

Наиболее распространенными побочными эффектами при лечении zoldonrasib были:

• Тошнота (33% — легкая, 6% — умеренная)

• Диарея (20% — легкая, 3% — умеренная, 1% — тяжелая)

• Рвота (13% — легкая, 4% — умеренная)

• Кожная сыпь (12% — легкая)

Эти побочные эффекты обычно были легкими и не оказывали выраженного отрицательного влияния на продолжение лечения.

Что ожидается в будущем?

Планируется оценивать zoldonrasib в комбинации с другими методами лечения. В настоящее время:

• При солидных опухолях — в сочетании с daraxonrasib (RMC-6236),

• При раке легкого и желудочно-кишечного тракта — в сочетании со стандартными методами лечения; исследования фазы 1/2 продолжаются.

По завершении этих исследований лечение Zoldonrasib может стать новой альтернативой для многих пациентов с мутацией KRAS G12D.

Заключение

Эти первые результаты zoldonrasib у пациентов с НМРЛ и мутацией KRAS G12D обладают потенциалом удовлетворить важную медицинскую потребность. Развитие этого направления вновь подчеркивает значение персонализированной медицины в лечении рака и, по мере дальнейших исследований, может дать надежду более широкому кругу пациентов.