Zoldonrasib ist der erste bei der gezielten Behandlung der KRAS-G12D-Mutation wirksame Wirkstoff

Lungenkrebs ist weltweit weiterhin eine der häufigsten Ursachen krebsbedingter Todesfälle.

• Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) finden sich in etwa 15-20% unterschiedliche Mutationen im KRAS-Gen.

• Bei etwa 3-4% aller NSCLC-Patienten wird eine KRAS-G12D-Mutation festgestellt.

• Unter KRAS-mutierten NSCLC-Patienten beträgt dieser Anteil etwa 15% (KRAS G12C ist der häufigste Subtyp, gefolgt von G12D und G12V).

Die KRAS-G12D-Mutation tritt insbesondere bei Menschen auf, die nie geraucht haben, und erschwert das Ansprechen auf bestehende Therapien. Daher ist die Entwicklung neuer Behandlungen gegen die KRAS-G12D-Mutation besonders wichtig.

Nach den auf der AACR-Tagung 2025 vorgestellten Ergebnissen zeigt der neuartige Wirkstoff Zoldonrasib sehr vielversprechende Ergebnisse bei KRAS-G12D-mutiertem NSCLC.

Warum ist KRAS G12D schwer gezielt zu behandeln?

Unter dem Entwicklungscode RMC-9805 ist  Zoldonrasib, ein gegen KRAS-G12D-mutierte Tumoren gerichteter Wirkstoff, einer der ersten klinisch wirksamen mutantenselektiven zielgerichteten Wirkstoffe. Die G12D-Mutation galt lange als pharmakologisch nicht angreifbares Ziel, weil sie in der aktiven, GTP-gebundenen Konformation verbleibt.

Von den zuvor in diesem Bereich entwickelten Wirkstoffen blieb MRTX1133 nur im präklinischen Stadium.

• Strukturbasierte Inhibitoren wie BI-2865 erreichten die klinische Entwicklungsphase nicht.

• Pan-RAS-Inhibitoren erzielten trotz ihres breiten Zielspektrums bei G12D nur begrenzte Erfolge.

Zoldonrasib zeichnete sich als erster Kandidat aus, der kovalent und selektiv an die aktive Form des G12D-mutierten RAS-Proteins binden kann.

Somit ist Zoldonrasib bislang ein zielgerichteter Therapiekandidat, der bei KRAS G12D  den ersten bedeutenden klinischen Erfolg erreicht hat.

Erfolgsraten der Zoldonrasib-Behandlung

Diese Untersuchung mit dem Code „RMC-9805-001“ ist eine frühe multizentrische klinische Phase-1-Studie.

In der Zwischenanalyse vom 2. Dezember 2024 wurden bei KRAS-G12D-mutierten Patienten folgende Ergebnisse berichtet: 28 Patienten mit SCLC erhielten täglich 1200 mg Zoldonrasib.

• Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 61%.

• Die Krankheitskontrollrate (DCR) erreichte hohe 89%.

• Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug nur 1,4 Monate (Spanne 1,2-2,8 Monate).

• Die mediane Behandlungsdauer lag bei 2,6 Monaten (Spanne 1,3-8 Monate).

Diese Zahlen gehören zu den bislang vielversprechendsten Daten bei KRAS-G12D-mutiertem NSCLC.

Nebenwirkungen

Bei insgesamt 90 Studienteilnehmern wurde die Sicherheit von Zoldonrasib ausführlich untersucht:

• Die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (54%) waren leicht, entsprechend Grad 1.

• Mittelschwere Nebenwirkungen vom Grad 2 traten bei 18% der Patienten auf.

• Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 wurden lediglich bei 2% dokumentiert.

• Nebenwirkungen vom Grad 4 oder 5, also lebensbedrohliche Ereignisse, wurden nicht beobachtet.

Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde Zoldonrasib mit täglich 1200 mg als ideale Dosis für Phase-2-Studien festgelegt.

Wie wirkt Zoldonrasib?

Zoldonrasib ist ein mutantenselektiver Inhibitor der aktiven, GTP-gebundenen Form des RAS-Proteins. Dadurch sollen Wachstum und Vermehrung von Tumorzellen mit KRAS-G12D-Mutation gehemmt werden.

Revolution Medicines, Inc. ist das Biotechnologieunternehmen, das den Wirkstoff entwickelt hat.

Dieser neue Ansatz zeigte zuvor beim Pankreaskarzinom positive Ergebnisse mit 30% ORR und 80% DCR. Vergleichbare Erfolge bei NSCLC deuten nun auf einen möglicherweise breiten Einsatzbereich hin.

Studieneinzelheiten und Patientenprofil

Die Studie umfasste insgesamt 211 Patienten mit folgenden Merkmalen:

• Durchschnittsalter: 62 Jahre (Spanne 25-86)

• Männeranteil: 55%

• Alle Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1. Der Anteil mit Status 1 betrug 70%.

• Durchschnittliche Zahl vorheriger Krebstherapien: 2 (Spanne 0-10)

Die demographischen Merkmale der 28 NSCLC-Patienten unter täglich 1200 mg Zoldonrasib entsprachen weitgehend denen der Gesamtpopulation. In dieser Untergruppe hatten 86% zuvor eine platinbasierte Chemotherapie und eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten.

Ein konkreter Fall als Erfolgsbeispiel

Ausführlich vorgestellt wurde eine 36-jährige asiatische Patientin, die nie geraucht hatte. Ihr KRAS-G12D-mutierter Lungenkrebs war trotz vorheriger Standardtherapien fortgeschritten. Nach Beginn von täglich 1200 mg Zoldonrasib zeigte sie rasch eine deutliche klinische Besserung. Bei der ersten Beurteilung bestand ein partielles Ansprechen, das sich mit der Zeit weiter vertiefte. Auch Husten und Sauerstoffbedarf besserten sich erheblich.

Weitere Angaben zu Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Zoldonrasib waren:

• Übelkeit (33% leicht, 6% mittelschwer)

• Durchfall (20% leicht, 3% mittelschwer, 1% schwer)

• Erbrechen (13% leicht, 4% mittelschwer)

• Hautausschlag (12% leicht)

Die Nebenwirkungen waren meist leicht und beeinträchtigten die Fortsetzung der Behandlung nicht wesentlich.

Wie geht es weiter?

Künftig soll Zoldonrasib in Kombination mit anderen Therapien untersucht werden. Derzeit laufen Studien:

• Zusammen mit Daraxonrasib (RMC-6236) bei soliden Tumoren,

• In Kombination mit Standardbehandlungen bei Lungen- und gastrointestinalen Krebserkrankungen als Phase-1/2-Studien.

Nach Abschluss dieser Studien könnte Zoldonrasib für viele Patienten mit KRAS-G12D-Mutation eine neue Behandlungsalternative werden.

Fazit

Diese frühen Ergebnisse mit Zoldonrasib bei KRAS-G12D-mutiertem NSCLC könnten einen wichtigen ungedeckten medizinischen Bedarf adressieren. Sie unterstreichen erneut die Bedeutung der personalisierten Medizin in der Krebsbehandlung und könnten mit weiterer Forschung auch größeren Patientengruppen Hoffnung bieten.