زولدونراسیب، نخستین عامل مؤثر در هدف گرفتن جهش KRAS G12D شناخته شد

سرطان ریه همچنان از علل اصلی مرگ ناشی از سرطان در جهان است.

• در سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC)، حدود 15-20% بیماران جهش‌های گوناگون ژن KRAS دارند.

• در تقریباً 3-4% کل بیماران NSCLC، جهش KRAS G12D شناسایی می‌شود.

• این میزان در میان بیماران NSCLC با جهش KRAS مثبت، تقریباً 15% است (KRAS G12C شایع‌ترین زیرنوع است و پس از آن G12D و G12V قرار دارند).

جهش KRAS G12D به‌ویژه در افرادی که هرگز سیگار نکشیده‌اند بیشتر دیده می‌شود و پاسخ به درمان‌های موجود را دشوار می‌کند؛ بنابراین ساخت گزینه‌های درمانی تازه برای هدف گرفتن جهش KRAS G12D اهمیت فراوان دارد.

بر اساس نتایج ارائه‌شده در نشست AACR 2025، داروی نسل جدید با ماده مؤثره زولدونراسیب در بیماران NSCLC دارای جهش KRAS G12D نتایج بسیار امیدبخشی نشان می‌دهد.

چرا هدف گرفتن KRAS G12D دشوار است؟

با نام رمز RMC-9805، زولدونراسیب, جهش KRAS G12D را در سرطان‌های حامل آن هدف می‌گیرد و از نخستین داروهایی است که اثربخشی بالینی نشان داده‌اند؛ از جمله عوامل هدفمند انتخابی برای جهش. جهش G12D به‌دلیل ماندن در پیکربندی فعال متصل به GTP، مدت‌ها هدفی «غیرقابل‌دارودرمانی» دانسته می‌شد.

از عوامل ساخته‌شده پیشین در این زمینه، MRTX1133 فقط در مرحله پیش‌بالینی باقی ماند.

• BI-2865 و دیگر مهارکننده‌های مبتنی بر ساختار به مرحله بالینی نرسیدند.

• مهارکننده‌های Pan-RAS با وجود اهداف اثر گسترده، در G12D موفقیت محدودی داشتند.

زولدونراسیب به‌عنوان نخستین نامزد دارای توان اتصال کووالانسی و انتخابی به فرم فعال پروتئین RAS دارای جهش G12D برجسته شد.

در نتیجه، زولدونراسیب تاکنون نامزد درمان هدفمند برای KRAS G12D است که به نخستین موفقیت بالینی جدی رسیده است .

میزان موفقیت حاصل از درمان زولدونراسیب

این مطالعه با نام رمز «RMC-9805-001» در مراحل آغازین و به‌صورت چندمرکزی انجام می‌شود و یک کارآزمایی بالینی فاز 1 است.

در تحلیل میانی پژوهش به تاریخ 2 دسامبر 2024، در افراد دارای جهش KRAS G12D، 28 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک (KHAK) با زولدونراسیب روزانه 1200 mg درمان شدند و:

• نرخ پاسخ عینی (ORR) 61% بود.

• نرخ کنترل بیماری (DCR) به سطح بسیار بالای 89% رسید.

• میانه زمان تا پاسخ فقط 1,4 ماه بود (محدوده 1,2-2,8 ماه).

• میانه مدت ماندن بیماران در درمان نیز 2,6 ماه بود (محدوده 1,3-8 ماه).

این ارقام در میان امیدبخش‌ترین داده‌های به‌دست‌آمده تاکنون برای NSCLC دارای جهش KRAS G12D قرار دارند.

عوارض جانبی

ایمنی زولدونراسیب در مجموع 90 بیمار شرکت‌کننده به‌تفصیل بررسی شد:

• بیشتر عوارض مرتبط با درمان (54%) خفیف (درجه 1) بودند.

• عوارض متوسط (درجه 2) در 18% بیماران دیده شد.

• عوارض شدید (درجه 3) فقط در 2% ثبت شد.

• هیچ عارضه درجه 4 یا 5، یعنی تهدیدکننده زندگی، دیده نشد.

با این نتایج تأکید می‌شود که دوز روزانه 1200 mg زولدونراسیب برای مطالعات فاز 2، دوز ایده‌آل تعیین شده است.

زولدونراسیب چگونه کار می‌کند؟

زولدونراسیب مهارکننده انتخابی جهش است که حالت فعال پروتئین RAS، یعنی متصل به GTP، را هدف می‌گیرد. هدف این سازوکار، جلوگیری از رشد و تکثیر سلول‌های توموری دارای جهش KRAS G12D است.

Revolution Medicines, Inc. شرکت زیست‌فناوری سازنده آن است.

این رویکرد تازه پیش‌تر در مطالعات سرطان پانکراس، نتایج مثبتی مانند ORR برابر 30% و DCR برابر 80% نشان داده بود. اکنون با تکرار موفقیت در NSCLC، ظرفیت دامنه اثر گسترده‌تری را نشان می‌دهد.

جزئیات پژوهش و ویژگی بیماران

مطالعه در مجموع روی 211 بیمار انجام شد و ویژگی‌ها چنین بودند:

• میانگین سن: 62 (محدوده 25-86 سال)

• سهم بیماران مرد: 55%

• وضعیت عملکردی ECOG همه بیماران 0-1 بود. سهم افراد با امتیاز 1: 70%

• میانگین تعداد درمان‌های پیشین سرطان: 2 (محدوده 0-10)

ویژگی‌های جمعیت‌شناختی 28 بیمار NSCLC دریافت‌کننده زولدونراسیب روزانه 1200 mg شبیه کل جمعیت بود. در این زیرگروه، 86% قبلاً شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و مهارکننده نقاط وارسی ایمنی دریافت کرده بودند.

نمونه موفقیت در یک بیمار واقعی

پژوهش وضعیت یک زن آسیایی 36 ساله را که هرگز سیگار نکشیده بود به‌تفصیل شرح داد. او سرطان ریه با جهش KRAS G12D داشت که با وجود درمان‌های استاندارد قبلی پیشرفت کرده بود. پس از شروع زولدونراسیب روزانه 1200 mg، در مدت کوتاهی بهبود بالینی چشمگیر داشت. در نخستین ارزیابی پاسخ نسبی حاصل شد و با گذشت زمان عمیق‌تر شد. نشانه‌های بالینی، از جمله سرفه و نیاز به اکسیژن، نیز به‌طور چشمگیری بهبود یافتند.

اطلاعات بیشتر درباره عوارض

شایع‌ترین عوارض درمان زولدونراسیب عبارت بودند از:

• تهوع (33% خفیف، 6% متوسط)

• اسهال (20% خفیف، 3% متوسط، 1% شدید)

• استفراغ (13% خفیف، 4% متوسط)

• بثورات پوستی (12% خفیف)

این عوارض عموماً خفیف بودند و تداوم درمان را به‌طور جدی مختل نکردند.

در آینده چه خواهد شد؟

برنامه‌ریزی شده است زولدونراسیب در آینده همراه دیگر درمان‌ها ارزیابی شود. در حال حاضر:

• همراه داراکسونراسیب (RMC-6236) در تومورهای جامد،

• و همراه درمان‌های استاندارد در سرطان‌های ریه و گوارشی، مطالعات فاز 1/2 ادامه دارند.

پس از تکمیل این مطالعات، درمان زولدونراسیب ممکن است برای بسیاری از بیماران دارای جهش KRAS G12D گزینه تازه‌ای ایجاد کند.

نتیجه

این نتایج پیشگامانه زولدونراسیب در بیماران NSCLC دارای جهش KRAS G12D، ظرفیت پاسخ‌گویی به یک نیاز پزشکی مهم را دارند. این پیشرفت‌ها بار دیگر اهمیت پزشکی شخصی‌سازی‌شده را در درمان سرطان برجسته می‌کنند و به نظر می‌رسد با پژوهش‌های بیشتر، برای گروه گسترده‌تری از بیماران امید ایجاد کنند.