لقاح مبتكر يقلل نكس البنكرياس والقولون والمستقيم ذي طفرات KRAS
في هذا المقال
وفق بحث Pant وزملائه في Nature Medicineبتاريخ 9 يناير 2024، قد ينفع لقاح جديد لمنع نكس البنكرياس والقولون والمستقيم ذي KRAS المتحور.
المبرر والأهمية
سرطان القولون والمستقيم والسرطان الغدي القنوي البنكرياسي ثاني وثالث أشيع أسباب الوفيات المرتبطة بالسرطان. يبدو أن العلاجات المعيارية بعد الجراحة لا تُبقي خلال 5 سنوات إلا %20 من المرضى أحياء، وأن الخيارات الفعالة محدودة عند عودة السرطان. يرتبط عدم فعالية المناعيات في القولون والمستقيم المستقر بالسواتل (MSS) بقلة ما يلزم لمهاجمة السرطان من الخلايا المناعية الخاصة (TILs) والمتوقع من الطفرات الموجودة في الخلايا. لكن طفرات KRAS المحرضة للسرطان تظهر خصوصًا بالبنكرياس بنسبة %93 وبالقولون والمستقيم بنسبة %50. تبقى هذه الطفرات باستمرار طوال تقدم المرض، وتلعب دورًا مهمًا ببقاء الخلايا السرطانية. لذلك تُعد المناعيات الموجهة لطفرات KRAS هدفًا واعدًا لعلاج السرطان.
يمكن لعلاج T المركز على KRAS استهداف الخلايا السرطانية مباشرة دون خطر إيذاء خلايا الجسم السليمة. لا يتأثر بالعمليات التي تجعل المناعة تتجنب مهاجمة السليم عادة. أظهر نتائج واعدة لدى أصحاب البنية الجينية الخاصة HLA C*08:02 في البنكرياس KRAS G12D وبعض أنماط القولون والمستقيم. لكنه يعمل فقط مع صفات جينية محددة، ويحتاج إعدادًا معقدًا وباهظًا وقد يسبب آثارًا خطيرة أحيانًا. أما اللقاحات فذات إمكانات أوسع لزيادة T الموجه إلى KRAS لدى أشخاص مختلفي الجينات، وإنتاج أبسط وتوافر جاهز.
KRAS المتحور يمثل نحو %25 من الأورام الصلبة.
صُمم لقاح ELI-002 المبتكر المستهدف للعقد ليُمكّن T من معرفة سرطان KRAS G12D أوG12R وقتل الخلايا، فيقلل النكس. ولأن ELI-002 منتج تقني حيوي جاهز، لا يحتاج صياغة خاصة لكل فرد.
يمكن رؤية شرح مخطط أدناه لعمليات مختلفة تتعلق بلقاح يسمى ELI-002 2P:
أ) مكونات ELI-002 2P:
- يحتوي مستضدات طويلة ببتيدية تسمى Amph-mKRAS G12D وG12R. صُممت لمساعدة مناعة الجسم على التعرف للخلايا السرطانية ومكافحتها.
- يحتوي اللقاح أيضًا مساعدًا من نوع مقويات المناعة، ينشط مستقبل TLR9، ويسمى Amph-CpG-7909.
- صُممت المكونات باستخدام دهن رابط للألبومين ووصلة بولي إيثيلين غليكول (PEG). تساعد البنى وصول اللقاح للموقع المناسب وتحريض الاستجابة بفعالية.
ب) التوزع بالجسم:
- بعد الحقن تحت الجلد ترتبط بالألبومين الطبيعي عبر الدهون.
- تُمتص هذه اللقاحات الرابطة للألبومين تفضيليًا بالجهاز اللمفي وتُنقل مع جريان اللمف للعقد.
- عند الوصول تلتقطها الخلايا العارضة للمستضد (ASH) بالعقد. تقدم هذه الخلايا المستضدات إلى T وتبدأ الاستجابة المناعية.
ج) مخطط CONSOR9T (المشاركة):
- أُدرجوا في 5 فئات متتابعة بتصعيد Amph-CpG-7909 وببتيدات ثابتة 2P.
- صُعدت الجرعات بكل فئة وعُدلت وفق بيانات السلامة والفعالية المتزايدة.
- أُدرج المرضى وفق معايير الأهلية، واستُبعد بعضهم لأسباب مختلفة أو تركوا العلاج بمرحلة مبكرة.
التفاصيل
يبقى مرضى جراحة البنكرياس معرضين للنكس حتى بعد إنهاء الكيميائي... خصوصًا إيجابيو ctDNA، ما يجعلهم أعلى خطرًا. عند النكس يصبح المرض أصعب علاجًا كثيرًا، لذا توجد حاجة غير ملباة بالتأكيد.
الطرق والنتائج
في AMPLIFY-201 مرحلة I، اختير 25 مريض بنكرياس وقولون ومستقيم مرتفع النكس سبق لهم الجراحة لتجربة ELI-002 الجديد. أُعطي المرضى حتى10 جرعات.
رأى الباحثون لدى معظم المشاركين (%84) وكل متلقي أعلى جرعة (%100) أن اللقاح نشط المناعة وأنتج استجابة T. ارتبطت بانخفاض مؤشرات السرطان وزوال ctDNA، وتبين أنها خفض النكس أو الوفاة %86 .
لم يُحدد بعد زمن الخلو من السرطان ومدى الحياة لمرتفعي الاستجابة، أي إن معظمهم ما زالوا أصحاء. لكن منخفضيها بلغ وسيط الخلو4 أشهر فقط. هذه نتائج مهمة للفعالية.
لا سمية معتمدة على الجرعة أو متلازمة سيتوكين أو أثر علاجي فوق الدرجة3. الأشيع التعب (%24) وتفاعل الحقن (%16) والعضلات (%12).
الخلاصة
لا يزال مبكرًا، لكن رأينا نتائج واعدة بأن اللقاح قد يمنع النكس لدى كثيرين ويرفع البقاء. كما أظهر ملف سلامة إيجابيًا، وهو مثير.
ذكر الباحثون أن الإيجابيات قادت لتجربة جديدة تبدأ2024، بمرحلة II وصيغة جديدة من ELI-002 تستهدف طفرات KRAS إضافية.
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.