Pant ve arkadaşları tarafından Nature Medicine'de 9 Ocak 2024'te yayımlanan yakın tarihli bir araştırmaya göre, yeni bir kanser aşısı, KRAS-mutasyonlu pankreas ve kolorektal (kalın bağırsak) kanser hastalarında nüksü (tekrarı) önlemede etkili olabilir.
Çalışmanın Gerekçesi ve Önemi
Kolorektal kanser ve pankreatik duktal adenokarsinom, kansere bağlı yaşam kayıplarının en sık rastlanan ikinci ve üçüncü nedenleridir. Bu kanser türleri için yapılan ameliyat sonrası standart tedavilerin 5 yıl içinde hastaların yalnızca %20'sini hayatta tutabildiği ve kanserin tekrarlaması halinde etkili tedavi seçeneklerinin kısıtlı olduğu görülmektedir. Mikrosatellit stabil (MSS) kolorektal kanserlerde, immünoterapilerin etkisiz olması, kanser hücrelerine saldırmak için gerekli olan özel bağışıklık hücrelerinin (TILs) ve kanser hücrelerinde beklenen mutasyonların az olması ile ilişkilendirilmektedir. Bununla birlikte, KRAS genindeki kanser tetikleyici mutasyonlar, özellikle pankreas kanserinde %93 ve kolorektal kanserde %50 oranında görülmekte ve bu mutasyonlar kanserin ilerlemesi boyunca devamlı bulunarak, kanser hücrelerinin hayatta kalmasında önemli bir rol oynamaktadır. Bu sebeple, KRAS mutasyonlarına yönelik immünoterapiler, kanser tedavisinde umut verici bir hedef olarak görülmektedir.
KRAS geni üzerine odaklanan T hücre tedavisi, vücudun kendi sağlıklı hücrelerine zarar verme riski olmadan doğrudan kanser hücrelerini hedef alabilir. Bu özel tedavi, bağışıklık sisteminin normalde sağlıklı hücrelere saldırmaktan kaçınmasına neden olan süreçlerden etkilenmez. HLA C*08:02 tipi özel bir genetik yapıya sahip kişilerde yapılan bu tedavi, KRAS G12D mutasyonuna sahip pankreas kanseri ve bazı kolorektal kanser tipleri olan hastalarda umut vaat eden sonuçlar göstermiştir. Ancak bu tür bir tedavi, yalnızca belli başlı genetik özelliklere sahip hastalarda işe yarar, karmaşık bir hazırlık süreci gerektirir, pahalıdır ve bazen ciddi yan etkilere neden olabilir. Öte yandan, aşılar, farklı genetik özelliklere sahip insanlarda KRAS genine yönelik T hücrelerini artırmak için daha geniş bir potansiyele sahiptir, daha basit bir üretim sürecine sahiptir ve hazır olarak bulunabilirler.
KRAS-mutasyonlu kanserler, tüm solid (organ/doku kaynaklı) tümörlerin yaklaşık %25'ini oluşturur.
Yenilikçi lenf düğümü hedefli ELI-002 aşısı, T hücrelerini KRAS G12D veya G12R-mutasyonlu kanseri tanımasını ve tümör hücrelerini ortadan kaldırmasını sağlayarak nüks olasılığını azaltmak için tasarlandı. ELI-002 aşısı, önceden hazırlanmış bir biyoteknoloji ürünü olduğundan, her bireye özel olarak formüle edilmesi gerekmez.
Aşağıda, ELI-002 2P adlı bir aşı ile ilgili birkaç farklı sürecin şematik bir açıklaması görülebilir:
a) ELI-002 2P Aşısının Bileşenleri:
- Aşı, Amph-mKRAS G12D ve G12R adı verilen uzun peptid antijenlerini içeriyor. Bu antijenler, vücudun bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanımasına ve onlarla savaşmasına yardımcı olmak için tasarlanmıştır.
- Aşı ayrıca bir tür bağışıklık sistemi güçlendirici olan ve TLR9 adı verilen bir reseptörü aktive eden Amph-CpG-7909 adında bir adjuvan içerir.
- Bu bileşenler, albümin bağlayıcı lipid ve polietilen glikol (PEG) bağlantı elemanı kullanılarak tasarlanmıştır. Bu yapılar, aşının vücuttaki doğru yere ulaşmasına ve etkili bir şekilde bağışıklık tepkisini tetiklemesine yardımcı olur.
b) Aşının Vücuttaki Dağılım Mekanizması:
- Aşı, deri altına enjekte edildikten sonra, lipidler aracılığıyla vücuttaki doğal albümine bağlanır.
- Bu albümin bağlayıcı aşılar, lenfatik sistem aracılığıyla tercihen emilir ve lenf akışı yoluyla lenf düğümlerine taşınır.
- Lenf düğümlerine ulaştığında, aşılar lenf düğümünde bulunan antijen sunan hücreler (ASH'ler) tarafından alınır. Bu hücreler, antijenleri T hücrelerine sunarak bağışıklık tepkisini başlatır.
c) CONSOR9T Diyagramı (Araştırmaya Katılım Şeması):
- Hastalar, art arda gelen 5 grupta, artan dozlarda Amph-CpG-7909 ve sabit dozda Amph-Peptidler 2P ile kayıt edilmiştir.
- Her kohortta, aşının dozları yükseltilmiş ve bu dozlar, artan güvenlik ve etkinlik verilerine göre ayarlanmıştır.
- Hastaların kaydı, uygunluk kriterlerine göre yapılmış ve bazı hastalar çeşitli nedenlerle çalışmadan çıkarılmış veya erken aşamada tedaviyi bırakmıştır.
Çalışmanın Detayları
Pankreas kanseri için ameliyat geçiren hastalar, kemoterapiyi bitirseler bile nüks riski altındadır... Bu, özellikle dolaşımdaki tümör DNA'sı [ctDNA] pozitif olan hastalar için geçerlidir, bu da onları nüks için daha yüksek bir riske sokar. Bu hastalar nüks ettiğinde, hastalık tedavi edilmesi çok daha zor bir hale gelir, bu nedenle kesinlikle karşılanmamış bir ihtiyaç alanıdır.
Çalışma Yöntemleri ve Sonuçları
AMPLIFY-201 Faz I denemesinde, kanserin tekrar etme olasılığı yüksek olan ve daha önce ameliyat edilmiş 25 pankreas ve kolorektal kanser hastası, ELI-002 adlı yeni bir aşıyı denemek için seçildi. Hastalara en fazla 10 doz verildi.
Araştırmacılar, katılan hastaların büyük bir çoğunluğunun (%84'ü) ve özellikle en yüksek dozu alan hastaların tamamının (%100'ü) aşının bağışıklık sistemini aktive ettiğini, yani bir T-hücre yanıtı geliştirdiğini gördüler. Bu bağışıklık tepkisi, kanser göstergelerinde düşüş ve kanser DNA'sının (ctDNA) temizlenmesi ile ilişkilendirildi ve kanserin tekrar etme veya yşam kaybı riskini %86 oranında azalttığı saptandı.
Bağışıklık tepkisi yüksek olan hastalarda, kanserin tekrar etmediği ve hastaların yaşam süresi henüz belirlenemedi; yani bu hastaların çoğu hala sağlıklı. Ancak, bağışıklık tepkisi düşük olanlarda, ortanca kansersiz yaşam süresi sadece 4 ay olarak hesaplandı. Bu sonuçlar, aşının etkinliğini gösteren önemli bulgulardır.
Araştırmacılara göre, hiçbir hasta doza bağlı toksisiteler, sitokin salınım sendromu veya 3. dereceden yukarı herhangi bir tedaviye bağlı yan etki yaşamadı. En yaygın yan etkiler yorgunluk (%24), enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar (%16) ve miyalji (%12) idi.
Sonuç
Henüz erken, ancak bu aşının birçok hastanın nüksü önlemesine ve dolayısıyla sağkalımı artırmasına yardımcı olabileceğine dair umut verici sonuçlar gördük. Ayrıca aşı, olumlu bir güvenlik profili gösterdi ki bu heyecan verici.
Araştırmacılar, olumlu bulguların, 2024 yılında başlayacak olan ve ELI-002 aşısının yeni bir formülasyonunu içeren yeni bir faz II denemesine yol açtığını belirttiler. Bu formülasyon, ek KRAS mutasyonlarını hedef alacak.
