واکسن نوآورانه سرطان، عود سرطان‌های پانکراس و کولورکتال دارای جهش KRAS را کاهش می‌دهد
در این مقاله
بر اساس پژوهش اخیر Pant و همکاران در Nature Medicine که در 9 ژانویه 2024 منتشر شد، یک واکسن جدید سرطان ممکن است در پیشگیری از عود سرطان در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس و کولورکتال، یعنی روده بزرگ، دارای جهش KRAS مؤثر باشد.
منطق و اهمیت مطالعه
سرطان کولورکتال و آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس، به‌ترتیب دومین و سومین علت شایع مرگ ناشی از سرطان هستند. به نظر می‌رسد درمان‌های استاندارد پس از جراحی این سرطان‌ها، تنها 20% بیماران را در مدت 5 سال زنده نگه می‌دارند و در صورت عود سرطان، گزینه‌های درمانی مؤثر محدودند. در سرطان‌های کولورکتال با میکروستلایت پایدار (MSS)، بی‌اثر بودن ایمنی‌درمانی‌ها با تعداد اندک سلول‌های ایمنی ویژه (TILs) که برای حمله به سلول‌های سرطانی لازم‌اند و نیز اندک‌بودن جهش‌های مورد انتظار در سلول‌های سرطانی مرتبط دانسته می‌شود. بااین‌حال، جهش‌های سرطان‌زای ژن KRAS، به‌ویژه در 93% سرطان‌های پانکراس و 50% سرطان‌های کولورکتال دیده می‌شوند و با حضور مداوم در طول پیشرفت سرطان، نقش مهمی در زنده‌ماندن سلول‌های سرطانی دارند. به همین دلیل، ایمنی‌درمانی‌های هدف‌گیرنده جهش‌های KRAS، هدفی امیدبخش در درمان سرطان محسوب می‌شوند.
درمان سلول T متمرکز بر ژن KRAS می‌تواند مستقیماً سلول‌های سرطانی را هدف بگیرد، بدون آنکه خطر آسیب به سلول‌های سالم خود بدن وجود داشته باشد. این درمان ویژه از فرایندهایی که معمولاً باعث می‌شوند دستگاه ایمنی از حمله به سلول‌های سالم خودداری کند، تأثیر نمی‌پذیرد. این درمان در افراد دارای ساختار ژنتیکی ویژه از نوع HLA C*08:02، در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس با جهش KRAS G12D و برخی انواع سرطان کولورکتال نتایج امیدبخشی نشان داده است. بااین‌حال، این نوع درمان تنها در بیماران دارای ویژگی‌های ژنتیکی مشخص مؤثر است، به فرایند آماده‌سازی پیچیده نیاز دارد، گران است و گاهی می‌تواند عوارض جانبی جدی ایجاد کند. در مقابل، واکسن‌ها ظرفیت گسترده‌تری برای افزایش سلول‌های T هدف‌گیرنده ژن KRAS در افراد با ویژگی‌های ژنتیکی متفاوت دارند، فرایند تولید ساده‌تری دارند و می‌توانند به‌صورت آماده در دسترس باشند.
سرطان‌های دارای جهش KRAS حدود 25% همه تومورهای جامد، یعنی تومورهای با منشأ عضو یا بافت، را تشکیل می‌دهند.
واکسن نوآورانه ELI-002 که گره‌های لنفاوی را هدف می‌گیرد، برای کاهش احتمال عود طراحی شده است؛ به‌گونه‌ای که سلول‌های T بتوانند سرطان دارای جهش KRAS G12D یا G12R را شناسایی و سلول‌های توموری را حذف کنند. ازآنجاکه واکسن ELI-002 یک فرآورده زیست‌فناوری ازپیش‌آماده است، نیازی نیست برای هر فرد به‌طور اختصاصی فرمول‌بندی شود.
در ادامه، توضیحی شماتیک از چند فرایند مختلف مرتبط با واکسنی به نام ELI-002 2P دیده می‌شود:
a) اجزای واکسن ELI-002 2P:
- این واکسن حاوی آنتی‌ژن‌های پپتیدی بلند به نام‌های Amph-mKRAS G12D و G12R است. این آنتی‌ژن‌ها برای کمک به دستگاه ایمنی بدن در شناسایی سلول‌های سرطانی و مبارزه با آن‌ها طراحی شده‌اند.
- واکسن همچنین یک ادجوانت به نام Amph-CpG-7909 دارد که نوعی تقویت‌کننده دستگاه ایمنی است و گیرنده‌ای به نام TLR9 را فعال می‌کند.
- این اجزا با استفاده از یک لیپید متصل‌شونده به آلبومین و یک اتصال‌دهنده پلی‌اتیلن گلیکول (PEG) طراحی شده‌اند. این ساختارها به رسیدن واکسن به محل درست در بدن و برانگیختن مؤثر پاسخ ایمنی کمک می‌کنند.
b) سازوکار توزیع واکسن در بدن:
- پس از تزریق زیرجلدی، واکسن از طریق لیپیدها به آلبومین طبیعی بدن متصل می‌شود.
- این واکسن‌های متصل‌شونده به آلبومین، ترجیحاً از طریق دستگاه لنفاوی جذب و با جریان لنف به گره‌های لنفاوی منتقل می‌شوند.
- هنگام رسیدن به گره‌های لنفاوی، واکسن‌ها به‌وسیله سلول‌های ارائه‌کننده آنتی‌ژن (ASH) موجود در گره لنفاوی برداشت می‌شوند. این سلول‌ها با ارائه آنتی‌ژن‌ها به سلول‌های T، پاسخ ایمنی را آغاز می‌کنند.
c) نمودار CONSOR9T (طرح مشارکت در پژوهش):
- بیماران در 5 گروه متوالی، با دوزهای افزایشی Amph-CpG-7909 و دوز ثابت پپتیدهای Amph با نام 2P وارد مطالعه شدند.
- در هر کوهورت، دوزهای واکسن افزایش یافت و بر اساس داده‌های رو به افزایش ایمنی و اثربخشی تنظیم شد.
- ثبت‌نام بیماران بر اساس معیارهای واجدشرایط‌بودن انجام شد و برخی بیماران به دلایل مختلف از مطالعه خارج شدند یا درمان را در مرحله‌ای زودهنگام کنار گذاشتند.
جزئیات مطالعه
بیمارانی که برای سرطان پانکراس جراحی شده‌اند، حتی پس از پایان شیمی‌درمانی در معرض عود هستند... این موضوع به‌ویژه درباره بیمارانی صدق می‌کند که DNA توموری در گردش [ctDNA] آن‌ها مثبت است و در نتیجه خطر عود بیشتری دارند. هنگام عود در این بیماران، درمان بیماری بسیار دشوارتر می‌شود؛ بنابراین، این حوزه قطعاً یک نیاز برآورده‌نشده دارد.
روش‌ها و نتایج مطالعه
در کارآزمایی فاز I با نام AMPLIFY-201، تعداد 25 بیمار مبتلا به سرطان پانکراس و کولورکتال که قبلاً جراحی شده و احتمال عود بالایی داشتند، برای آزمودن واکسن جدید ELI-002 انتخاب شدند. بیماران حداکثر 10 دوز دریافت کردند.
پژوهشگران مشاهده کردند که در اکثریت بزرگ بیماران شرکت‌کننده (84%) و به‌ویژه در تمام بیماران دریافت‌کننده بالاترین دوز (100%)، واکسن دستگاه ایمنی را فعال کرده، یعنی پاسخ سلول T ایجاد کرده است. این پاسخ ایمنی با کاهش نشانگرهای سرطان و پاک‌شدن DNA سرطان (ctDNA) مرتبط بود و مشخص شد که خطر عود سرطان یا مرگ را به میزان 86% کاهش داده است.
در بیمارانی که پاسخ ایمنی بالایی داشتند، سرطان عود نکرده بود و مدت بقای آنان هنوز تعیین نشده بود؛ یعنی بیشتر این بیماران همچنان سالم بودند. اما در افرادی که پاسخ ایمنی پایینی داشتند، میانه مدت زندگی بدون سرطان تنها 4 ماه محاسبه شد. این نتایج از یافته‌های مهم نشان‌دهنده اثربخشی واکسن هستند.
به گفته پژوهشگران، هیچ بیماری دچار سمیت وابسته به دوز، سندرم آزادسازی سیتوکین یا هیچ عارضه مرتبط با درمان بالاتر از درجه 3 نشد. شایع‌ترین عوارض جانبی شامل خستگی (24%)، واکنش‌های محل تزریق (16%) و درد عضلانی (12%) بود.
نتیجه‌گیری
هنوز زود است، اما نتایج امیدبخشی دیده‌ایم که نشان می‌دهند این واکسن ممکن است به پیشگیری از عود در بسیاری از بیماران و در نتیجه افزایش بقا کمک کند. همچنین، واکسن نمایه ایمنی مطلوبی نشان داد که هیجان‌انگیز است.
پژوهشگران اظهار کردند که یافته‌های مثبت به یک کارآزمایی جدید فاز II منجر شده است که در سال 2024 آغاز خواهد شد و فرمول‌بندی جدیدی از واکسن ELI-002 را در بر می‌گیرد. این فرمول‌بندی، جهش‌های بیشتری از KRAS را هدف خواهد گرفت.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.