Новая противоопухолевая вакцина снижает риск рецидива при раке поджелудочной железы и колоректальном раке с мутациями KRAS

Согласно недавнему исследованию Pant и коллег, опубликованному в Nature Medicine 9 января 2024 года, новая противоопухолевая вакцина может эффективно предотвращать рецидивы у пациентов с раком поджелудочной железы и колоректальным раком (раком толстой кишки) с мутациями KRAS.

Обоснование и значение исследования

Колоректальный рак и протоковая аденокарцинома поджелудочной железы занимают второе и третье место среди причин онкологической смертности. Стандартное лечение после операции при этих видах рака позволяет сохранить жизнь через 5 лет лишь 20% пациентов, а при рецидиве возможности эффективной терапии ограничены. Неэффективность иммунотерапии при микросателлитно-стабильном (MSS) колоректальном раке связывают с малым количеством необходимых для атаки на раковые клетки специальных иммунных клеток (TILs) и малым числом ожидаемых в раковых клетках мутаций. При этом мутации гена KRAS, запускающие рак, встречаются в 93% случаев рака поджелудочной железы и в 50% случаев колоректального рака. Эти мутации сохраняются на протяжении прогрессирования заболевания и играют важную роль в выживании раковых клеток. Поэтому иммунотерапия, направленная на мутации KRAS, рассматривается как перспективная мишень в лечении рака.

Т-клеточная терапия, направленная на ген KRAS, может непосредственно воздействовать на раковые клетки без риска повреждения собственных здоровых клеток организма. На неё не влияют процессы, обычно заставляющие иммунную систему избегать атаки на здоровые клетки. Такая терапия у людей с определённым генетическим типом HLA C*08:02 показала обнадёживающие результаты при раке поджелудочной железы с мутацией KRAS G12D и некоторых видах колоректального рака. Однако она работает только у пациентов с определёнными генетическими особенностями, требует сложной подготовки, дорого стоит и иногда вызывает серьёзные побочные эффекты. Вакцины же обладают более широким потенциалом для увеличения числа направленных на KRAS Т-клеток у людей с разными генетическими особенностями, проще в производстве и могут быть готовыми к применению.

Опухоли с мутациями KRAS составляют около 25% всех солидных опухолей, возникающих в органах и тканях.

Новая вакцина ELI-002, направленная на лимфатические узлы, разработана для снижения вероятности рецидива: она помогает Т-клеткам распознавать рак с мутациями KRAS G12D или G12R и уничтожать опухолевые клетки. ELI-002 — заранее изготовленный биотехнологический продукт, поэтому её состав не требуется разрабатывать индивидуально для каждого пациента.

Подробности исследования

Пациенты после операции по поводу рака поджелудочной железы остаются под угрозой рецидива даже после завершения химиотерапии. Особенно это касается людей с положительным результатом на циркулирующую опухолевую ДНК [ctDNA], что указывает на более высокий риск рецидива. При возвращении заболевания лечить его гораздо труднее, поэтому здесь существует очевидная неудовлетворённая потребность.

Методы и результаты исследования

В исследование фазы I AMPLIFY-201 включили 25 ранее прооперированных пациентов с раком поджелудочной железы и колоректальным раком с высоким риском рецидива для испытания новой вакцины ELI-002. Пациенты получили не более 10 доз.

Исследователи увидели, что у подавляющего большинства участников (84%), в том числе у всех получавших максимальную дозу (100%), вакцина активировала иммунную систему, то есть вызвала Т-клеточный ответ. Этот иммунный ответ был связан со снижением опухолевых маркеров и очищением от опухолевой ДНК (ctDNA); при этом было установлено, что он снижает риск рецидива рака или смерти на 86%.

У пациентов с выраженным иммунным ответом медианы времени без рецидива и продолжительности жизни ещё не были определены: большинство этих пациентов оставались здоровыми. При слабом иммунном ответе медиана времени без рака составила лишь 4 месяца. Эти результаты являются важными данными, указывающими на эффективность вакцины.

По словам исследователей, ни у одного пациента не было дозозависимой токсичности, синдрома высвобождения цитокинов или связанных с лечением нежелательных явлений выше 3-й степени. Наиболее частыми нежелательными явлениями были утомляемость (24%), реакции в месте инъекции (16%) и миалгия (12%).

Заключение

Выводы пока предварительные, однако получены обнадёживающие результаты: вакцина может помочь многим пациентам предотвратить рецидив и тем самым повысить выживаемость. Также она показала благоприятный профиль безопасности, что вызывает воодушевление.

Исследователи сообщили, что положительные результаты привели к подготовке нового исследования фазы II, которое должно начаться в 2024 году и включать новый состав вакцины ELI-002, направленный на дополнительные мутации KRAS.