Т-клетки, инфильтрирующие опухоль, и их значение при раке

Иммунотерапия изменила ведение распространенного рака и судьбу онкологии. Однако далеко не все пациенты получают от этих препаратов длительную клиническую пользу. T-клетки — основные участники противоопухолевого иммунитета, играющие центральную роль в ответе на иммунотерапию. Но, несмотря на значительные успехи лечения, при разных типах опухолей мы до сих пор не до конца понимаем свойства и функции T-клеток, инфильтрирующих опухоль / проникающих в нее, а также то, как эти клетки влияют на клинические исходы.

В последние годы анализ секвенирования RNA отдельных клеток (scRNA-seq), применяемый к различным опухолям и инфильтрирующим их иммунным клеткам, дал беспрецедентное представление об их клеточном составе и свойствах.

Исследования хронической вирусной инфекции и меланомы на мышиных моделях выявили не только выраженно дисфункциональные, «терминально истощенные» CD8+ T-клетки, но и популяции T-клеток-предшественников и промежуточных форм, способных к пролиферации и дифференцировке.

Исследования опухолей человека также показали, например, роль CD8+ T-клеток-предшественников в ответе на иммунотерапию у пациентов с меланомой и развитие T-клеток у пациентов с почечно-клеточным раком.

Однако фенотипы T-клеток и их повторяющиеся популяции при различных типах опухолей в значительной степени оставались неописанными. Поэтому выполненное Лянтао Чжэном и его командой из Пекинского университета описание неоднородного иммунного строения опухолей, опубликованное в NEJM, — новое и всестороннее — стало и желанным, и весьма значительным достижением в этой области.

Углубленный взгляд на опухолевый иммунитет

Чжэн и его команда на основе материала, полученного от 316 пациентов, 397 тысяч инфильтрирующих опухоль или циркулирующих T-клеток, объединив данные scRNA-seq и данные T-клеточных рецепторов при их наличии, для 21 типа рака панканцерный атлас создали.

Исследователи обнаружили в опухолях большое разнообразие фенотипов CD8+ и CD4+ T-клеток. Среди CD8+ T-клеток в опухолях в большом количестве присутствовали 4 клеточные популяции с истощенным фенотипом.

С помощью вычислительной реконструкции траекторий клеточной дифференцировки исследователи при большинстве типов рака на пути от активации наивных T-клеток до конечного, или терминального, истощения CD8+ T-клеток два потенциальных пути выявили;

• Первый путь проходил через популяцию эффекторных T-клеток памяти, положительных по матричной RNA (mRNA) GZMK (гранзима K),
• а второй — через популяцию тканерезидентных T-клеток памяти (Tm), положительных по mRNA ZNF683 (zinc finger 683).

Эти общие пути были обнаружены при большинстве типов рака, однако отдельные опухоли предпочитали оба пути. Как и ожидала исследовательская группа, были выявлены дополнительные пути истощения T-клеток, специфичные для отдельных типов рака.

Чжэн и его команда также вычислительными методами определили обильно представленные в опухолевой ткани, потенциально реагирующие на опухоль CD4+ T-клетки — INFG (интерферон гамма) mRNA-положительные фолликулярные T-хелперы / T-хелперы типа 1 (Th1), а также TNFRSF9 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 9) mRNA-положительные регуляторные клетки. Эти популяции CD4+ T-клеток встречались в опухолях совместно с популяциями CD8+ T-клеток; было показано, что этот T-клеточный модуль реагирует на интерфероны типа 1 и трансформирующий фактор роста β. Этот результат позволяет предположить, что в формировании фенотипа инфильтрирующих T-клеток определенную роль играет микроокружение опухоли. Исходя из этого наблюдения, исследователи определили клинические характеристики, например индекс массы тела, и соматические характеристики опухоли — мутационную нагрузку опухоли и мутацию FAT1, — влиявшие на состав инфильтрирующих опухолевых клеток.

Наконец, анализируя состав T-клеток во всех опухолях, они выделили 2 основные группы опухолей;

• в одной было много T-клеток памяти,
• а другая была богата CD8+ T-клетками.

Во внешних наборах данных опухоли, богатые CD8+ T-клетками, были связаны с худшей выживаемостью пациентов и сниженным ответом на блокаду PD-1 (иммунотерапию) у пациентов с меланомой.

Рисунок 1: Картирование иммунного микроокружения рака

A Колонка: Научные исследования в области иммуноонкологии используют биологические образцы, полученные от пациентов, для углубления механистического понимания иммунобиологии опухолей человека с целью разработки новых методов лечения. Недавно Чжэн и его команда опубликовали панканцерную карту T-клеток, инфильтрирующих опухоль.

Колонка B: С помощью анализа секвенирования RNA отдельных клеток они описали множество общих путей, ведущих к терминально истощенным CD8+ T-клеткам; связь соматических изменений и других характеристик микроокружения со специфическими популяциями T-клеток; а также связь высокой инфильтрации терминально истощенными CD8+ T-клетками с худшей выживаемостью пациентов при нескольких типах рака. Для создания иммунотерапии, адаптированной к генетическому и молекулярному состоянию опухолей, включая «прототипы» специфического иммунитета, потребуется описание иммунного микроокружения опухолей: определение опухолевых антигенов, установление специфичности соответствующих T-клеток и картирование пространственного расположения отдельных клеточных популяций и типов T-клеток.

Колонка C: Полученные данные следует использовать для разработки диагностических методов, прогностических признаков и вмешательств для пациентов с раком, таких как рациональные комбинации иммунотерапии и новые антигенспецифические терапевтические подходы.

ADC — конъюгаты антитело–лекарство; CAR — химерный антигенный рецептор; mAB — моноклональные антитела; mRNA — матричная RNA; TCR — T-клеточный рецептор; Tem — эффекторная T-клетка памяти; Tfh — фолликулярная T-хелперная клетка; Th1 — T-хелперная клетка типа 1; Treg — регуляторная T-клетка; Trm — тканерезидентная T-клетка памяти.

Это непростое вычислительное достижение представляет собой первый большой шаг к описанию опухолей не только по их гистологическим свойствам, но и по составу иммунных клеток.

В конечном счете описание общих иммунологических свойств, известных как прототипы иммунных клеток, может привести к разработке новых подходов к прецизионной иммунотерапии. Такие подходы способны направлять выбор отдельных или комбинированных методов лечения, нацеленных на специфические иммунопатологические механизмы в сочетании с антигеннаправленной терапией, особенно с воздействием на эпитопы опухоли-мишени (рисунок 1).

Однако для преодоления разрыва между такой вычислительной характеристикой опухоли и определением пригодных для воздействия свойств ее микроокружения потребуется функционально подтвердить предполагаемые взаимодействия и пути дифференцировки, а также интегрировать клеточные фенотипы с дополнительными слоями информации.

На биохимическом уровне экспрессия RNA — один из нескольких факторов, функционально влияющих на белок. Кроме того, для противоопухолевого действия T-клетки должны распознавать специфические опухолевые антигены и преодолевать иммуносупрессивные межклеточные взаимодействия. Поэтому расширение функциональных знаний о специфических мишенях, клеточных взаимодействиях и пространственном расположении противоопухолевых T-клеток будет иметь решающее значение для понимания влияния подгрупп T-клеток на течение болезни у пациентов и для разработки эффективной иммунотерапии рака.

Описанная Чжэном и его командой панканцерная система T-клеток, инфильтрирующих опухоль, дает важную основу для будущего описания опухолей по их иммунологическим свойствам. Несомненно, такие анализы будут способствовать дальнейшим исследованиям ответа на существующую иммунотерапию и механизмов возникающей резистентности, а также разработке новых терапевтических подходов.