Tumorinfiltrierende T-Zellen und ihre Bedeutung bei Krebs

Immuntherapien haben die Behandlung fortgeschrittener Krebserkrankungen und das Schicksal der Onkologie verändert. Dennoch erzielen nicht alle Patienten mit diesen Wirkstoffen einen langfristigen klinischen Nutzen. T-Zellen sind die wichtigsten Vermittler der Antitumorimmunität und spielen eine zentrale Rolle beim Ansprechen auf Immuntherapien. Trotz bedeutender therapeutischer Fortschritte verstehen wir jedoch die Eigenschaften und Funktionen tumorinfiltrierender / in den Tumor eindringender T-Zellen in unterschiedlichen Tumorarten und ihren Einfluss auf die klinischen Ergebnisse noch immer nicht vollständig.

In den letzten Jahren haben Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalysen (scRNA-seq) zu verschiedenen Tumoren und den sie infiltrierenden Immunzellen einen beispiellosen Einblick in ihre zelluläre Zusammensetzung und ihre Eigenschaften ermöglicht.

Studien zu chronischen Virusinfektionen und Melanomen in Mausmodellen zeigten neben hochgradig funktionslosen, „terminal erschöpften“ CD8+-T-Zellen auch T-Zellpopulationen in Vorläufer- und Zwischenformen mit der Fähigkeit zur Vermehrung und Differenzierung.

Studien an menschlichen Tumorarten zeigten außerdem die Rolle von CD8+-Vorläufer-T-Zellen beim Ansprechen auf Immuntherapie beispielsweise bei Melanompatienten sowie die Entwicklung von T-Zellen bei Patienten mit Nierenzellkarzinom.

Die Phänotypen der T-Zellen und ihre wiederkehrenden Populationen in verschiedenen Tumorarten blieben jedoch weitgehend unbeschrieben. Eine aktuelle, umfassende Beschreibung der heterogenen Immunstrukturen von Tumoren durch Liangtao Zheng und sein Team von der Universität Peking, veröffentlicht im NEJM, war deshalb eine erwünschte und erfreuliche Entwicklung.

Ein tiefer Einblick in die Tumorimmunität

Zheng und sein Team integrierten die Daten von 316 Patienten und 397 Tausend tumorinfiltrierenden oder zirkulierenden T-Zellen in Form von scRNA-seq-Daten (sowie, falls verfügbar, T-Zellrezeptordaten) und erstellten damit einen 21 Krebsarten umfassenden Pankrebsatlas.

Die Forscher fanden eine große Vielfalt von CD8+- und CD4+-T-Zellphänotypen in Tumoren. Unter den CD8+-T-Zellen waren 4 Zellpopulationen mit einem erschöpften Phänotyp in den Tumoren angereichert.

Durch rechnerische Ableitung der Zelldifferenzierungsverläufe identifizierten die Forscher bei den meisten Krebsarten von der Aktivierung naiver T-Zellen bis zur Endphase beziehungsweise terminalen Erschöpfung von CD8+-T-Zellen zwei mögliche Wege:

• Der erste Weg führte über eine Population von GZMK-(gran-zyme K)-Boten-RNA-(mRNA)-positiven Effektor-Gedächtnis-T-Zellen.
• Der zweite Weg führte über eine Population von ZNF683-(zinc finger 683)-mRNA-positiven gewebsständigen Gedächtnis-T-Zellen (Tm).

Diese umfassenden Wege fanden sich bei den meisten Krebsarten, einzelne Tumoren bevorzugten jedoch beide Wege. Wie vom Studienteam erwartet, wurden zusätzliche krebsartspezifische Wege identifiziert, die zur Erschöpfung von T-Zellen führen.

Zheng und sein Team leiteten außerdem rechnerisch eine Anreicherung potenziell tumorreaktiver CD4+-T-Zellen im Tumorgewebe ab – INFG-(Interferon-gamma)-mRNA-positive follikuläre Helfer-T-/Typ-1-Helfer-T-Zellen (Th1) und TNFRSF9-(Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilienmitglied 9)-mRNA-positive regulatorische Zellen. Diese CD4+-T-Zellpopulationen traten im Tumor zusammen mit CD8+-T-Zellpopulationen auf. Dieses T-Zellmodul schien auf Typ-1-Interferone und den transformierenden Wachstumsfaktor β zu reagieren. Der Befund deutet darauf hin, dass die Tumormikroumgebung bei der Ausprägung des Phänotyps infiltrierender T-Zellen eine Rolle spielt. Ausgehend davon identifizierten die Forscher klinische Merkmale (wie den Body-Mass-Index) und somatische Tumormerkmale (Tumormutationslast und FAT1-Mutation), die die Zusammensetzung infiltrierender Tumorzellen beeinflusst hatten.

Schließlich identifizierten sie durch die Analyse der T-Zellzusammensetzung über alle Tumoren hinweg 2 Hauptgruppen:

• In einer waren Gedächtnis-T-Zellen häufig,
• in der anderen waren CD8+-T-Zellen angereichert.

In externen Datensätzen waren Tumoren mit einer Anreicherung von CD8+-T-Zellen mit schlechterem Patientenüberleben und einem verminderten Ansprechen auf eine PD-1-Blockade (Immuntherapie) bei Melanompatienten verbunden.

Abbildung 1: Kartierung der Immunmikroumgebung von Krebs

A-Spalte: Wissenschaftliche Arbeiten in der Immunonkologie nutzen biologische Patientenproben, um das mechanistische Verständnis der menschlichen Tumorimmunbiologie zu verbessern und neue Therapien zu entwickeln. Kürzlich veröffentlichten Zheng und sein Team eine krebsartenübergreifende Karte tumorinfiltrierender T-Zellen.

Spalte B: Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalysen identifizierten sie mehrere konservierte Wege zu terminal erschöpften CD8+-T-Zellen, einen Zusammenhang zwischen somatischen Veränderungen und weiteren Eigenschaften der Mikroumgebung und bestimmten T-Zellpopulationen sowie eine Verbindung zwischen einer starken Infiltration terminal erschöpfter CD8+-T-Zellen und schlechterem Überleben bei mehreren Krebsarten. Um an den genetischen und molekularen Zustand der Tumoren angepasste Immuntherapien bereitzustellen, sind weitere Beschreibungen ihrer Immunmikroumgebung einschließlich „Archetypen“ spezifischer Immunität erforderlich. Dazu zählen die Identifizierung von Tumorantigenen, die Bestimmung der Spezifität gleichartiger T-Zellen sowie die Kartierung der räumlichen Lage einzelner Zellpopulationen und T-Zelltypen.

Spalte C: Die entstehenden Daten sollten genutzt werden, um diagnostische Verfahren, prädiktive Merkmale und Interventionsansätze für Krebspatienten zu entwickeln, etwa rationale Kombinationen von Immuntherapien und neue antigenspezifische Therapien.

ADCs, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate; CAR, chimärer Antigenrezeptor; mABs, monoklonale Antikörper; mRNA, Boten-RNA; TCR, T-Zellrezeptor; Tem, Effektor-Gedächtnis-T-Zelle; Tfh, follikuläre Helfer-T-Zelle; Th1, Typ-1-Helfer-T-Zelle; Treg, regulatorische T-Zelle; und Trm, gewebsständige Gedächtnis-T-Zelle.

Dieser trotz der Schwierigkeiten erzielte rechnerische Erfolg ist ein erster großer Schritt, Tumoren nicht nur anhand ihrer Histologie, sondern auch anhand der Zusammensetzung ihrer Immunzellen zu beschreiben.

Letztlich könnte die Beschreibung konservierter immunologischer Eigenschaften (bekannt als Archetypen von Immunzellen) neue Ansätze zur Entwicklung präziser Immuntherapien ermöglichen. Sie könnten die Auswahl einzelner oder kombinierter Behandlungen leiten, die spezifische immunpathologische Mechanismen in Abstimmung mit antigenspezifischen Therapien – insbesondere gegen Tumorepitope – angreifen (Abbildung 1).

Um die Lücke zwischen einer solchen rechnerischen Charakterisierung eines Tumors und der Identifizierung therapeutisch nutzbarer Eigenschaften seiner Mikroumgebung zu schließen, sind jedoch die funktionelle Bestätigung der vorgeschlagenen Interaktionen und Differenzierungswege sowie die Integration zellulärer Phänotypen mit zusätzlichen Informationsebenen erforderlich.

Auf biochemischer Ebene ist die RNA-Expression nur einer von mehreren Faktoren, die ein Protein funktionell beeinflussen. Für eine Antitumorwirkung müssen T-Zellen zudem spezifische Tumorantigene erkennen und immunsuppressive Zell-Zell-Interaktionen überwinden. Ein besserer Rahmen funktioneller Erkenntnisse über die spezifischen Ziele, Zellinteraktionen und räumlichen Positionen von Antitumor-T-Zellen ist deshalb entscheidend, um den Einfluss von T-Zelluntergruppen auf den Krankheitsverlauf zu verstehen und wirksame Krebsimmuntherapien zu entwickeln.

Der von Zheng und seinem Team beschriebene krebsartenübergreifende Rahmen tumorinfiltrierender T-Zellen stellt eine wichtige Grundlage für künftige Beschreibungen von Tumoren anhand ihrer immunologischen Eigenschaften dar. Solche Analysen werden sicherlich zur künftigen Erforschung des Ansprechens auf bestehende Immuntherapien, der entstehenden Resistenzmechanismen und der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beitragen.