Celulele T care infiltrează tumora și importanța lor în cancer

Imunoterapiile au schimbat gestionarea cancerelor avansate și destinul oncologiei. Totuși, nu toți pacienții obțin un beneficiu clinic de lungă durată de la acești agenți. Celulele T sunt principalii mediatori ai imunității antitumorale și au un rol central în răspunsul la imunoterapii. Însă, în ciuda progreselor terapeutice importante, în diferitele tipuri de tumori încă nu înțelegem pe deplin celulele T care infiltrează / invadează tumora, caracteristicile și funcția lor, precum și modul în care aceste celule influențează rezultatele clinice.

În ultimii ani, analizele de secvențiere RNA la nivel de celulă unică (scRNA-seq) au oferit o perspectivă fără precedent asupra compoziției și caracteristicilor celulare ale diferitelor tumori și ale celulelor imunitare care le infiltrează.

Studiile pe modele de șoarece privind infecția virală cronică și melanomul au evidențiat, pe lângă celule T CD8+ foarte disfuncționale, „epuizate terminal”, populații de celule T prezente în forme precursoare și intermediare, cu capacitate de proliferare și diferențiere.

În plus, studiile asupra tipurilor de tumori umane au evidențiat, de exemplu, rolul celulelor T CD8+ precursoare în răspunsul la imunoterapie la pacienții cu melanom și dezvoltarea celulelor T la pacienții cu carcinom renal.

Totuși, fenotipurile celulelor T și populațiile lor recurente în diferite tipuri tumorale au rămas în mare parte nedefinite. De aceea, descrierea recentă și cuprinzătoare a structurilor imunitare eterogene ale tumorilor, realizată de Liangtao Zheng și echipa sa de la Universitatea din Beijing și publicată în NEJM, a reprezentat un progres atât dorit, cât și important.

O privire aprofundată asupra imunității tumorale

Zheng și echipa sa au utilizat probe de la 316 pacienți, însumând 397 de mii de celule T care infiltrează tumora sau circulă în sânge. Integrând datele scRNA-seq obținute din acestea (și, dacă erau disponibile, datele receptorilor celulelor T), au creat, pentru 21 de tipuri de cancer, un atlas pancancer.

Cercetătorii au identificat în tumori o mare diversitate de fenotipuri ale celulelor T CD8+ și CD4+. Dintre celulele T CD8+, 4 populații celulare cu fenotip epuizat erau abundente în tumori.

Prin inferența computațională a traiectoriei diferențierii celulare, cercetătorii au identificat, în majoritatea tipurilor de cancer, de la activarea celulelor T naive până la epuizarea finală sau terminală a celulelor T CD8+, două căi potențiale de evoluție;

• Prima cale trecea printr-o populație de celule T de memorie efectoare pozitive pentru RNA mesager (mRNA) GZMK (gran-zyme K), în timp ce
• a doua cale trecea printr-o populație de celule T de memorie rezidente în țesut (Tm), pozitive pentru mRNA ZNF683 (zinc finger 683).

Aceste căi larg răspândite au fost găsite în majoritatea tipurilor de cancer, dar tumorile individuale au preferat ambele căi. Așa cum se aștepta echipa studiului, au fost identificate căi suplimentare, specifice tipului de cancer, care duc la epuizarea celulelor T.

Zheng și echipa sa au făcut, de asemenea, inferențe computaționale pentru celule T CD4+ potențial reactive la tumoră și abundente în țesutul tumoral – INFG (interferon gama), celule T helper foliculare/helper de tip 1 (Th1) pozitive pentru mRNA și TNFRSF9 (membrul 9 al superfamiliei receptorilor factorului de necroză tumorală), celule reglatoare pozitive pentru mRNA. Aceste populații de celule T CD4+ apăreau în tumoră împreună cu populațiile de celule T CD8+, iar acest modul de celule T s-a dovedit a răspunde la interferonii de tip 1 și la factorul de creștere transformant β. Această constatare sugerează că, în modelarea fenotipului celulelor T infiltrante, micromediul tumoral are un rol. Pornind de la această constatare, cercetătorii au identificat caracteristici clinice (precum indicele de masă corporală) și somatice tumorale (încărcătura mutațională tumorală și mutația FAT1) care influențaseră compoziția celulelor tumorale infiltrante.

În final, analizând compoziția celulelor T în toate tumorile, au identificat 2 grupuri tumorale principale;

• într-unul erau numeroase celule T de memorie, iar
• celălalt era bogat în celule T CD8+.

În seturi de date externe, tumorile bogate în celule T CD8+ erau asociate cu supraviețuire mai slabă și cu un răspuns redus la blocarea PD-1 (imunoterapie) la pacienții cu melanom.

Figura 1: Cartografierea micromediului imunitar al cancerului

A Coloana: Cercetările științifice din imuno-oncologie folosesc probe biologice obținute de la pacienți pentru a îmbunătăți înțelegerea mecanistică a imunobiologiei tumorilor umane, cu scopul creării unor terapii noi. Recent, Zheng și echipa sa au publicat o hartă pancancer a celulelor T care infiltrează tumorile.

Coloana B: Prin analize de secvențiere RNA la nivel de celulă unică, au identificat multiple căi conservate care duc la celule T CD8+ epuizate terminal, o legătură între modificările somatice și alte caracteristici ale micromediului și populații specifice de celule T, precum și o asociere între infiltrarea intensă cu celule T CD8+ epuizate terminal și supraviețuirea mai slabă a pacienților în mai multe tipuri de cancer. Pentru a oferi imunoterapii adaptate stării genetice și moleculare a tumorilor, vor fi necesare descrieri ale micromediului lor imunitar, inclusiv ale „prototipurilor” imunității specifice, precum identificarea antigenelor tumorale, precizarea specificității celulelor T de același tip și cartografierea localizărilor spațiale ale populațiilor celulare individuale și ale tipurilor de celule T.

Coloana C: Datele rezultate ar trebui utilizate pentru dezvoltarea unor metode de diagnostic, a unor indicatori predictivi și a unor intervenții pentru pacienții cu cancer, precum combinații raționale de imunoterapii și abordări terapeutice noi, specifice antigenului.

ADC, conjugate anticorp-medicament; CAR, receptor antigenic chimeric; mAB, anticorpi monoclonali; mRNA, RNA mesager; TCR, receptor al celulei T; Tem, celulă T de memorie efectoare; Tfh, celulă T helper foliculară; Th1, celulă T helper de tip 1; Treg, celulă T reglatoare; și Trm, celulă T de memorie rezidentă în țesut.

Această realizare computațională, deși dificilă, constituie un prim pas major către definirea tumorilor nu numai prin caracteristicile lor histologice, ci și prin compoziția celulelor imunitare.

În cele din urmă, descrierea caracteristicilor imunologice conservate (cunoscute drept prototipuri ale celulelor imunitare) poate permite dezvoltarea unor abordări noi care să ducă la imunoterapii de precizie. Acestea ar putea ghida alegerea unor tratamente individuale sau combinate care vizează mecanisme imunopatologice specifice, în concordanță cu terapiile orientate spre antigen – în special epitopii tumorali țintă (Figura 1).

Totuși, pentru a acoperi distanța dintre o asemenea caracterizare computațională a tumorii și identificarea caracteristicilor micromediului tumoral care pot fi valorificate, vor fi necesare validarea funcțională a interacțiunilor și a căilor de diferențiere propuse, precum și integrarea fenotipurilor celulare cu straturi suplimentare de informație.

La nivel biochimic, expresia RNA este unul dintre mai mulți factori care afectează funcțional proteina. De asemenea, pentru a produce un efect antitumoral, celulele T trebuie să recunoască antigene tumorale specifice și să depășească interacțiunile celulă-celulă imunosupresoare. De aceea, dezvoltarea cadrului de informații funcționale privind țintele specifice, interacțiunile celulare și localizările spațiale ale celulelor T antitumorale va fi esențială pentru înțelegerea efectului subgrupurilor de celule T asupra evoluției bolii la pacienți și pentru dezvoltarea unor imunoterapii eficiente împotriva cancerului.

Cadrul pancancer al celulelor T care infiltrează tumorile, definit de Zheng și echipa sa, oferă o resursă fundamentală importantă pentru descrierile viitoare bazate pe caracteristicile imunologice ale tumorilor. Astfel de analize vor contribui cu siguranță la cercetările viitoare privind răspunsul la imunoterapiile actuale și mecanismele de rezistență care apar, precum și la dezvoltarea unor abordări terapeutice noi.