Şişə daxil olan T-hüceyrələri və xərçəngdə əhəmiyyəti

İmmunoterapiyalar, irəliləmiş xərçənglərin idarəsini və onkologiyanın taleyini dəyişib. Bununla belə, bütün xəstələr bu vasitələrdən uzunmüddətli klinik fayda görmür. T hüceyrələri, şişə qarşı immunitetin əsas vasitəçiləridir və immunoterapiyaya cavabda mərkəzi rol oynayır. Lakin mühüm müalicə irəliləyişlərinə baxmayaraq müxtəlif şiş növlərində şişə infiltrasiya / daxil olan T hüceyrələrinin xüsusiyyətlərini, funksiyasını və bu hüceyrələrin klinik nəticələrə necə təsir etdiyini hələ tam başa düşməmişik.

Son illərdə təkhüceyrəli RNA sekvensləmə analizləri (scRNA-seq), müxtəlif şişlərin və onlara daxil olan immun hüceyrələrinin hüceyrə tərkibinə və xüsusiyyətlərinə misilsiz baxış verib.

Siçan modellərində xroniki virus infeksiyası və melanoma tədqiqatları yüksək dərəcədə funksiyasız, “terminal tükənmiş” CD8+ T hüceyrələri ilə yanaşı çoxalma və fərqliləşmə qabiliyyətli sələf və ara formalı T hüceyrə populyasiyalarını aşkar edib.

Həmçinin insan şiş növləri üzrə işlər, məsələn, melanomalı xəstələrin immunoterapiyaya cavabında sələf CD8+ T hüceyrələrinin rolunu və böyrək hüceyrəli karsinomalı xəstələrdə T hüceyrələrinin inkişafını göstərib.

Lakin T hüceyrələrinin fenotipləri və müxtəlif şiş növlərinə qarşı təkrarlanan populyasiyaları geniş ölçüdə təsvir edilməmiş qalır. Buna görə Pekin Universitetindən Liangtao Zheng və komandasının hazırladığı və NEJM-də dərc edilmiş şişlərin heterogen immun quruluşlarının yeni, əhatəli təsviri həm arzuolunan, həm də yaxşı inkişaf idi.

Şiş immunitetinə dərin baxış

Zheng və komandası 316 xəstədən alınmış 397 min şişə daxil olan və ya dövr edən T hüceyrələrindən əldə etdikləri scRNA-seq məlumatlarını (və varsa T hüceyrə reseptoru məlumatlarını) birləşdirərək 21 xərçəng növündən ibarət panxərçəng atlası yaradıblar.

Tədqiqatçılar şişlərdə CD8+ və CD4+ T hüceyrələrinin çox müxtəlif fenotiplərini tapıblar. CD8+ T hüceyrələri arasında tükənmiş fenotipli 4 hüceyrə populyasiyası şişlərdə bol olub.

Hüceyrə fərqliləşməsi istiqamətinin hesablama ilə çıxarılması vasitəsilə tədqiqatçılar əksər xərçəng növlərində naiv T hüceyrəsinin aktivləşməsindən son mərhələyə və ya terminal CD8+ T hüceyrə tükənməsinə qədər iki mümkün yol müəyyən ediblər;

• Birinci yol GZMK (gran-zyme K) məlumatdaşıyıcı RNA (mRNA)-pozitiv effektor yaddaş T hüceyrə populyasiyasından keçirdi
• İkinci yol ZNF683 (zinc finger 683) mRNA-pozitiv toxumada məskunlaşmış yaddaş T (Tm) hüceyrə populyasiyasından keçirdi.

Bu geniş yollar əksər xərçəng növlərində tapılıb, lakin ayrı-ayrı şişlər hər iki yola üstünlük verib. Komandanın gözlədiyi kimi xərçəng növünə xas və T hüceyrə tükənməsinə aparan əlavə yollar müəyyən edilib.

Zheng və komandası həmçinin şiş toxumasında bol olan, potensial şiş-reaktiv CD4+ T hüceyrələri – INFG (interferon qamma) mRNA-pozitiv follikulyar köməkçi T/tip 1 köməkçi T (Th1) hüceyrələri və TNFRSF9 (şiş nekroz faktoru reseptoru superailə üzvü 9) mRNA-pozitiv tənzimləyici hüceyrələr üçün hesablama ilə nəticə çıxarıblar. Bu CD4+ T hüceyrə populyasiyaları şişdə CD8+ T hüceyrə populyasiyaları ilə birlikdə yaranıb və bu T hüceyrə modulunun tip 1 interferonlara və transformasiyaedici böyümə faktoru β-ya cavab verdiyi görülüb. Bu tapıntı daxil olan T hüceyrələrinin fenotipini formalaşdırmaqda şiş mikromühitinin rolu olduğunu düşündürür. Bundan yola çıxan tədqiqatçılar daxil olan şiş hüceyrələrinin tərkibinə təsir etmiş klinik (bədən kütlə indeksi kimi) və somatik şiş (şiş mutasiya yükü və FAT1 mutasiyası) xüsusiyyətlərini müəyyən ediblər.

Sonda bütün şişlər üzrə T hüceyrə tərkibini təhlil edərək 2 əsas şiş qrupu müəyyən ediblər;

• birində yaddaş T hüceyrələri yüksək idi və
• digərində CD8+ T hüceyrələri bol idi.

Xarici məlumat dəstlərində CD8+ T hüceyrələri ilə zəngin şişlər xəstələrin daha pis sağqalımı və melanoma xəstələrində PD-1 blokadasına (immunoterapiyaya) azalmış cavabla əlaqəli idi.

Şəkil 1: Xərçəng immun mikromühitinin xəritələnməsi

A Sütunu: İmmuno-onkologiya sahəsində elmi işlər yeni müalicə vasitələri yaratmaq məqsədilə insan şiş immunobiologiyasının mexanizmlərinin anlaşılmasını yaxşılaşdırmaq üçün xəstədən alınan bioloji nümunələrdən istifadə edir. Son vaxtlar Zheng və komandası şişə daxil olan T hüceyrələrinin panxərçəng xəritəsini dərc edib.

B Sütunu: Təkhüceyrəli RNA sekvensləmə analizləri ilə terminal tükənmiş CD8+ T hüceyrələrinə aparan çoxsaylı qorunmuş yolları, somatik dəyişikliklər və başqa mikromühit xüsusiyyətləri ilə xüsusi T hüceyrə populyasiyaları arasında əlaqəni, terminal tükənmiş CD8+ T hüceyrələrinin yüksək infiltrasiyası ilə bir neçə xərçəng növündə xəstələrin daha pis sağqalımı arasında münasibəti müəyyən ediblər. Xüsusi immunitetin “ilk nümunələri”ni də əhatə edən, şişlərin genetik və molekulyar vəziyyətinə uyğun immunoterapiyalar vermək üçün şiş antigenlərinin müəyyənləşdirilməsi, eyni növdən T hüceyrələrinin spesifikliyinin göstərilməsi, ayrı hüceyrə populyasiyaları və T hüceyrə növlərinin məkan yerləşməsinin xəritələnməsi kimi şişlərin immun mikromühiti barədə izahlar lazım olacaq.

C Sütunu: Ortaya çıxan məlumatlar xərçəng xəstələri üçün diaqnostik üsulların, proqnozlaşdırıcı əlamətlərin, immunoterapiyaların rasional kombinasiyaları və yeni antigenə xas terapevtik yanaşmalar kimi müdaxilə üsullarının hazırlanması üçün istifadə edilməlidir.

ADC-lər, anticisim-dərman konjuqatları; CAR, ximerik antigen reseptoru; mAB-lər, monoklonal anticisimlər; mRNA, məlumatdaşıyıcı RNA; TCR, T hüceyrə reseptoru; Tem, effektor yaddaş T hüceyrəsi; Tfh, follikulyar köməkçi T hüceyrəsi; Th1, tip 1 köməkçi T hüceyrəsi; Treg, tənzimləyici T hüceyrəsi; və Trm, toxumada məskunlaşmış yaddaş T hüceyrəsi.

Çətinliklə əldə edilən bu hesablama uğuru şişləri yalnız histoloji xüsusiyyətləri deyil, immun hüceyrələrinin tərkibi ilə də təsvir etməyə doğru ilk böyük addımdır.

Nəticədə qorunmuş immunoloji xüsusiyyətlərin izahı (immun hüceyrələrinin ilk nümunələri kimi tanınır) antigenə yönəlmiş müalicələr – xüsusən hədəf şiş epitopları – ilə uyğun olan xüsusi immunopatoloji mexanizmləri hədəfləyən tək və ya kombinə müalicələrin seçiminə yol göstərəcək dəqiq immunoterapiyalara aparan yeni yanaşmaların hazırlanmasını təmin edə bilər (Şəkil 1).

Bununla belə, şişin belə hesablama xarakteristikasından şiş mikromühitinin işə uyğun xüsusiyyətlərinin müəyyənləşdirilməsinə qədər boşluğu doldurmaq təklif edilən qarşılıqlı əlaqələrin və fərqliləşmə yollarının funksional təsdiqini, hüceyrə fenotiplərinin əlavə məlumat qatları ilə birləşdirilməsini tələb edəcək.

Biokimyəvi səviyyədə RNA ifadəsi zülala funksional təsir göstərən bir neçə amildən biridir. Həmçinin şişə qarşı təsir yaratmaq üçün T hüceyrələrinin xüsusi şiş antigenlərini tanıması və immuniteti basdıran hüceyrələrarası qarşılıqlı təsirləri aşması lazımdır. Buna görə şişə qarşı T hüceyrələrinin xüsusi hədəfləri, hüceyrə qarşılıqlı əlaqələri və məkan yerləşməsi üzrə funksional bilik çərçivəsinin inkişafı T hüceyrə altqruplarının xəstələrdə xəstəliyin gedişinə təsirini anlamaq və effektiv xərçəng immunoterapiyaları hazırlamaq üçün həlledici olacaq.

Zheng və komandasının təsvir etdiyi panxərçəng şişə daxil olan T hüceyrə çərçivəsi şişlərin immunoloji xüsusiyyətlərinə görə gələcək təsvirlər üçün mühüm əsas mənbədir. Belə analizlər şübhəsiz mövcud immunoterapiyalara verilən cavab və yaranan müqavimət mexanizmləri barədə gələcək tədqiqatlara və yeni terapevtik yanaşmaların hazırlanmasına töhfə verəcək.