Yenilikçi xərçəng peyvəndi KRAS mutasiyalı mədəaltı vəzi və kolorektal xərçəngdə təkrarlanmanı azaldır

Pant və həmkarlarının Nature Medicine jurnalında 9 yanvar 2024-cü ildə dərc olunan yeni tədqiqatına görə, yeni xərçəng peyvəndi KRAS mutasiyalı mədəaltı vəzi və kolorektal (yoğun bağırsaq) xərçəngi xəstələrində residivin (təkrarlanmanın) qarşısını almaqda effektiv ola bilər.

Tədqiqatın əsaslandırılması və əhəmiyyəti

Kolorektal xərçəng və mədəaltı vəzinin duktal adenokarsinoması xərçəngə bağlı ölümlərin ikinci və üçüncü ən çox rast gəlinən səbəbləridir. Bu xərçənglərdə əməliyyatdan sonrakı standart müalicələrin 5 il ərzində xəstələrin yalnız 20%-sini sağ saxlaya bildiyi, xərçəng təkrarlandıqda isə effektiv müalicə seçimlərinin məhdud olduğu görünür. Mikrosatellit stabil (MSS) kolorektal xərçənglərdə immunoterapiyanın təsirsizliyi xərçəng hüceyrələrinə hücum üçün lazım olan xüsusi immun hüceyrələrinin (TILs) və xərçəng hüceyrələrində gözlənilən mutasiyaların az olması ilə əlaqələndirilir. Bununla belə, KRAS genində xərçəngi başladan mutasiyalar xüsusilə mədəaltı vəzi xərçəngində 93%, kolorektal xərçəngdə isə 50% tezlikdə görülür. Bu mutasiyalar xərçəngin irəliləməsi boyunca davamlı mövcud olaraq xərçəng hüceyrələrinin yaşamasında mühüm rol oynayır. Buna görə KRAS mutasiyalarına yönəlmiş immunoterapiyalar xərçəng müalicəsində ümidverici hədəf sayılır.

KRAS geninə yönəlmiş T-hüceyrə müalicəsi orqanizmin öz sağlam hüceyrələrini zədələmək riski olmadan birbaşa xərçəng hüceyrələrini hədəfləyə bilər. Bu xüsusi müalicə immun sisteminin adətən sağlam hüceyrələrə hücumdan yayınmasına səbəb olan proseslərdən təsirlənmir. HLA C*08:02 tipli xüsusi genetik quruluşu olan şəxslərdə tətbiq olunan bu müalicə KRAS G12D mutasiyalı mədəaltı vəzi xərçəngi və bəzi kolorektal xərçəng tiplərində ümidverici nəticələr göstərib. Lakin belə müalicə yalnız müəyyən genetik xüsusiyyətləri olan xəstələrdə işləyir, mürəkkəb hazırlıq tələb edir, bahadır və bəzən ciddi yan təsirlər yarada bilər. Peyvəndlər isə fərqli genetik xüsusiyyətli insanlarda KRAS geninə yönəlmiş T hüceyrələrini artırmaq üçün daha geniş potensiala malikdir, daha sadə istehsal prosesi ilə hazırlanır və hazır şəkildə mövcud ola bilər.

KRAS mutasiyalı xərçənglər bütün bərk (orqan/toxuma mənşəli) şişlərin təxminən 25%-ni təşkil edir.

Limfa düyününü hədəfləyən yenilikçi ELI-002 peyvəndi T hüceyrələrinin KRAS G12D və ya G12R mutasiyalı xərçəngi tanımasını və şiş hüceyrələrini aradan qaldırmasını təmin edərək residiv ehtimalını azaltmaq üçün hazırlanıb. ELI-002 əvvəlcədən hazırlanmış biotexnoloji məhsul olduğundan hər şəxs üçün ayrıca formullaşdırılmasına ehtiyac yoxdur.

Tədqiqatın təfərrüatları

Mədəaltı vəzi xərçənginə görə əməliyyat olunan xəstələr kimyaterapiyanı bitirsələr belə residiv riski altındadır... Bu, xüsusilə dövr edən şiş DNA-sı [ctDNA] müsbət olan və residiv riski daha yüksək olan xəstələrə aiddir. Bu xəstələrdə xərçəng təkrarlandıqda müalicə çox çətinləşir; buna görə bu, aydın şəkildə qarşılanmamış ehtiyac sahəsidir.

Tədqiqatın üsulları və nəticələri

AMPLIFY-201 I faza sınağında xərçəngin təkrarlanma ehtimalı yüksək olan və əvvəllər əməliyyat olunmuş 25 mədəaltı vəzi və kolorektal xərçəng xəstəsi ELI-002 adlı yeni peyvəndi sınaqdan keçirmək üçün seçilib. Xəstələrə ən çox 10 doza verilib.

Tədqiqatçılar iştirakçıların böyük əksəriyyətində (84%-ündə), xüsusilə ən yüksək doza alanların hamısında (100%-ündə) peyvəndin immun sistemini aktivləşdirdiyini, yəni T-hüceyrə cavabı yaratdığını görüblər. Bu immun cavab xərçəng göstəricilərinin azalması və şiş DNA-sının (ctDNA) təmizlənməsi ilə əlaqələndirilib və xərçəngin təkrarlanması və ya ölüm riskini 86% azaltdığı müəyyənləşdirilib.

İmmun cavabı yüksək olan xəstələrdə xərçəng təkrarlanmayıb və sağqalım müddəti hələ müəyyənləşdirilməyib; yəni bu xəstələrin çoxu hələ sağlamdır. İmmun cavabı aşağı olanlarda isə median xərçəngsiz sağqalım cəmi 4 ay hesablanıb. Bunlar peyvəndin effektivliyini göstərən mühüm tapıntılardır.

Tədqiqatçıların bildirdiyinə görə, heç bir xəstədə doza ilə bağlı toksiklik, sitokin ifrazı sindromu və ya 3-cü dərəcədən yuxarı müalicə ilə bağlı yan təsir olmayıb. Ən çox rast gəlinən yan təsirlər yorğunluq (24%), inyeksiya yerində reaksiyalar (16%) və mialgiya (12%) olub.

Nəticə

Hələ erkəndir, lakin bu peyvəndin bir çox xəstədə residivin qarşısını almağa və beləliklə sağqalımı artırmağa kömək edə biləcəyinə dair ümidverici nəticələr gördük. Peyvənd həmçinin müsbət təhlükəsizlik profili göstərib və bu, ümid doğurur.

Tədqiqatçılar müsbət tapıntıların 2024-cü ildə başlanacaq və ELI-002 peyvəndinin yeni formulasını əhatə edən II faza sınağına yol açdığını bildiriblər. Bu formula əlavə KRAS mutasiyalarını hədəfləyəcək.