ما أفوتوميتينيب وديفاكتينيب (Avmapki Fakzynja Co-Pack)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 8 مايو 2025)
• الاسم التجاري: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• المادة الفعالة: أفوتوميتينيب وديفاكتينيب
• طريقة الإعطاء: كبسولات وأقراص فموية
• الفئة: مثبط MEK، مثبط FAK
• التصنيف: دواء كيميائي مضاد للأورام وموجّه
• الشركة المصنعة: Verastem Oncology
• التوزيع في تركيا: لم يُرخّص بعد في تركيا.
• السرطانات المعتمدة: البالغون المصابون بسرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس الحامل لطفرة KRAS، بعد تلقي علاج جهازي سابق.

ما Avmapki Fakzynja Co-Pack؟ وكيف تعمل آليته؟

Avmapki Fakzynja Co-Pack علاج فموي مركب معتمد من FDA للنساء البالغات المصابات بسرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس ذي طفرة KRAS، وبعد علاج جهازي سابق. ويحتوي دواءين مختلفين:

• أفوتوميتينيب (مثبط MEK)
• ديفاكتينيب (مثبط FAK)

عاملان علاجيان موجّهان يُعبآن معًا ويُستخدمان بتزامن.

كيف تعمل آليته؟

أفوتوميتينيب:

• يثبط إنزيمي MEK1/2، المكون المهم لمسار MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) داخل الخلية.
• يقطع تثبيط MEK الإشارات المنشطة بطفرة KRAS، فيوقف تكاثر الخلايا الورمية.
• كما يسبب تثبيط MEK زيادة غير مباشرة في نشاط FAK، مما يشكل أساسًا تآزريًا للعلاج المركب.

ديفاكتينيب:

• يثبط إنزيمي تيروزين كيناز هما كيناز الالتصاق البؤري (FAK) وPyk2.
• يؤدي FAK دورًا في التصاق الخلايا وحركتها وبقائها وإفلاتها من المناعة.
• بحصر مسار FAK، يقلل ديفاكتينيب تفاعل الخلايا الورمية مع بيئتها الدقيقة وإمكان انتشارها.

عند استخدام أفوتوميتينيب وديفاكتينيب معًا، تُستهدف إشارات النمو الداخلية وأنظمة الدعم في البيئة الدقيقة للخلية الورمية معًا. وقد يقلل هذا الضغط المزدوج تطور المقاومة ويزيد فاعلية العلاج.

تاريخ موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

8 مايو 2025: منحت FDA موافقة معجلة لتوليفة Avmapki Fakzynja Co-Pack (كبسولات أفوتوميتينيب / أقراص ديفاكتينيب) لعلاج سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس الحامل لطفرة KRAS.

30 ديسمبر 2024: أعلنت Verastem Oncology قبول FDA طلب الدواء الجديد لتوليفة أفوتوميتينيب وديفاكتينيب في سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس ذي طفرة KRAS، وأنه سيُقيّم بالمراجعة ذات الأولوية.

31 أكتوبر 2024: أعلنت Verastem Oncology استكمال طلب الدواء الجديد المتدرج المقدم إلى FDA لتوليفة أفوتوميتينيب وديفاكتينيب لعلاج سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس ذي طفرة KRAS.

24 مايو 2024: أعلنت Verastem Oncology بدء تقديم متدرج للحصول على موافقة FDA المعجلة لتوليفة أفوتوميتينيب وديفاكتينيب. ويشمل الطلب البالغين ذوي سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس الحامل لطفرة KRAS.

5 مارس 2024: أعلنت Verastem Oncology حصول أفوتوميتينيب منفردًا أو مع ديفاكتينيب على صفة الدواء اليتيم (Orphan Drug) من FDA لعلاج سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس الحامل لطفرة KRAS.

الترخيص في تركيا

لم يُرخّص رسميًا بعد في تركيا. ويمكن تأمينه من الخارج ضمن إجراءات الإذن الخاص بوزارة الصحة. وهو غير موجود في قائمة الأدوية الخارجية لـ TİCK.

آلية المقاومة

• تنشيط مسارات إشارة بديلة (آليات التجاوز): يثبط أفوتوميتينيب مسار RAS/RAF/MEK/ERK. لكن الخلايا السرطانية قد تنشط مسارات نمو وبقاء بديلة مثل PI3K/AKT/mTOR لتجاوز الضغط، فتواصل التكاثر رغم تثبيط MEK.
• استجابة البيئة الدقيقة لتثبيط FAK: يرتبط FAK المستهدف بديفاكتينيب بالتصاق الورم بالنسيج الضام وحركته وإفلاته المناعي. وقد تتطور المقاومة بتنشيط خلايا السدى أو المناعة في البيئة الدقيقة إشارات غير FAK فتقلل تأثير الدواء. وقد تبقي سيتوكينات مثل TGF-β غزو الورم عبر مسارات أخرى.
• تطور طفرات KRAS: قد تنشأ طفرات KRAS فرعية جديدة أثناء العلاج (مثل G12V إلى Q61H). وقد تختلف حساسيتها لمثبطات MEK وتسبب مقاومة للعلاج.
• التكيف الخلوي والتغير الظاهري: قد تنتقل بعض الخلايا السرطانية تحت ضغط العلاج إلى حالة بطيئة الانقسام مقاومة له، تسمى خلايا «Persister». وتستطيع معاودة التكاثر بعد العلاج.
•  تعديل أنظمة نقل الدواء: خصوصًا لديفاكتينيب، قد يقلل فرط تعبير بروتينات طرح الدواء كالبروتين السكري P (P-gp) فاعليته بمنع تراكمه داخل الخلية.

أفوتوميتينيب (مثبط MEK)

الامتصاص

• يُمتص سريعًا بعد تناوله فمويًا.
• عند تناوله على معدة فارغة، يصل إلى ذروة التركيز البلازمي (Tmax) خلال نحو 2 ساعتين.
• مع وجبة غنية بالدهون، ينخفض تركيز الذروة %29، لكن الامتصاص الكلي (AUC) لا يتغير بدرجة مهمة.

التوزع

• حجم التوزع: 25 L
• الارتباط ببروتينات البلازما مرتفع (%99)

الاستقلاب

• يُستقلب أساسًا بإنزيم CYP3A4 وجزئيًا بطرق غير إنزيمية.

الإطراح

• العمر النصفي (t½): نحو 51 ساعة
• بعد جرعة واحدة: يُطرح %52 في البول (%3.2 فقط دواء غير متغير)، و%39 في البراز (نحو %9.5 غير متغير).

ديفاكتينيب (مثبط FAK)

الامتصاص

• يصل إلى ذروة البلازما بعد تناوله فمويًا خلال نحو 4 ساعات (مع الطعام).
• مع وجبة غنية بالدهون: يزداد AUC (الامتصاص الكلي) 2.7 ضعف وCmax (الذروة) 1.9 ضعف.

التوزع

• حجم التوزع: 1,560 L (توزع واسع)
• الارتباط ببروتينات البلازما: %90

الاستقلاب

• يُستقلب بإنزيمي CYP3A4 وCYP2C9.
• يتشكل مستقلبان رئيسيان: M2 (غير فعال)، و M4 (فعال بقدر ديفاكتينيب)

الإطراح

• العمر النصفي (t½): نحو 9 ساعات
• بعد جرعة واحدة: يُطرح %87 بالبراز (نحو %52 غير متغير)، و%7.6 بالبول (%0.8 فقط غير متغير).

نطاق الجرعة

• أفوتوميتينيب (Avmapkı): 3.2 mg فمويًا، 2 مرة أسبوعيًا (مثل الاثنين والخميس)، ضمن كل دورة 4 أسابيع خلال أول 3 أسابيع منها. (تُؤخذ جرعة 0.8 mg في 4 كبسولات مع الطعام).
• ديفاكتينيب (Fakzynja): 200 mg فمويًا، 2 مرة يوميًا. ضمن كل دورة 4 أسابيع خلال أول 3 أسابيع منها (جرعة 200 mg في 1 قرص صباحًا ومساءً، مع الطعام).
• أفوتوميتينيب: إذا تأخرت الجرعة أكثر من 24 ساعة، تُتجاوز وتُؤخذ التالية في موعدها. ولا تُؤخذ إضافية عند القيء.
• ديفاكتينيب: إذا تأخرت الجرعة أكثر من 6 ساعات تُتجاوز. ولا تُؤخذ إضافية عند القيء.
• يستمر نظام الجرعات حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة.

التداخلات الدوائية

• مثبطات CYP3A4 (القوية والمتوسطة): يُستقلب ديفاكتينيب بإنزيم CYP3A4. وقد ترفع مثبطاته مستواه فتزيد خطر السمية. أمثلة: كيتوكونازول وإيتراكونازول وكلاريثروميسين والجريب فروت
• محفزات CYP3A4: تزيد محفزات CYP3A4 استقلاب ديفاكتينيب وتخفض مستواه، مما قد يقلل الفاعلية. أمثلة: ريفامبين وفينيتوين وكاربامازيبين وعشبة القديس يوحنا
• وارفارين (كومادين): قد يؤثر Fakzynja في استقلاب وارفارين ويزيد النزف. تُفضل مضادات تخثر بديلة، وإذا لزم استخدامه تُراقب INR كثيرًا.
• مثبطات حمض المعدة: تعتمد ذوبانية ديفاكتينيب على حمض المعدة. وقد تقلل مثبطات مضخة البروتون (PPI) ومضادات مستقبلات H2 امتصاصه وفاعليته. ينبغي تجنب PPI وحاصرات H2. وإذا لزم الاستعمال، يُعطى مضاد الحموضة قبل ديفاكتينيب بـ 2 ساعتين أو بعده بـ 2 ساعتين.
• تحذيرات تداخل أخرى: ناقلات البروتين السكري P (P-gp): كلا المكونين ركيزة لـ P-gp. وقد تؤثر المثبطات القوية (مثل فيراباميل) نظريًا في المستويات البلازمية.
• مثبطات UGT1A1: قد يثبط ديفاكتينيب هذا الإنزيم المشارك في استقلاب البيليروبين ويزيد خطر فرط بيليروبين الدم.

حالات تستلزم الانتباه

• السميات العينية: اضطرابات الرؤية وانفصال الشبكية وأمراض الجسم الزجاجي والشبكية. تلزم فحوص عين منتظمة قبل العلاج وخلاله (في البداية، وقبل الدورة 2.، ثم كل 3 دورات). ويجب أخذ تشوش الرؤية والحساسية للضوء و«الأجسام العائمة» بجدية. وقد يلزم إيقاف مؤقت أو خفض الجرعة.
• السميات الجلدية:الطفح والتهاب جلد شبيه بحب الشباب والتحسس الضوئي والتفاعلات الجلدية الخطيرة. ينبغي بدء العلاج بكورتيكوستيرويد موضعي ووقاية بمضاد حيوي فموي. وتُوصى الحماية من الشمس (واقي SPF ≥ 30 وملابس واقية). وقد يلزم خفض الجرعة أو الإيقاف النهائي في الحالات الخطيرة.
• السمية الكبدية: ارتفاع AST وALT والبيليروبين. ينبغي إجراء اختبارات الكبد قبل كل دورة، وخصوصًا في أول 4 دورات في اليوم 15. وعند ارتفاع القيم يُوقف العلاج مؤقتًا أو تُعدل الجرعة.
• انحلال الربيدات والسمية العضلية: ارتفاع كرياتين فوسفوكيناز (CPK) وألم عضلي ونادرًا تلف الكلى. يُقاس CPK قبل كل دورة وفي أول 4 دورات في اليوم 15. وتُراجع الطبيب عند الألم العضلي الشديد أو البول الداكن.
• الحمل والقدرة الإنجابية: ضرر جنيني وتشوهات خلقية. يجب فحص الحمل قبل العلاج. والرضاعة ممنوعة: لا رضاعة أثناء العلاج ولمدة لا تقل عن 2 أسبوعين بعد آخر جرعة.
• التداخلات الدوائية: ينبغي الحذر مع مثبطات/محفزات CYP3A4 القوية ومثبطات الحمض ووارفارين 
• الأطفال والمسنون: لا توجد بيانات سلامة وفاعلية للأطفال. ورغم عدم الحاجة لتعديل خاص فوق 65 عامًا، تُوصى متابعة وثيقة.

الآثار الجانبية

تستند آثار Avmapki Fakzynja Co-Pack (أفوتوميتينيب + ديفاكتينيب) إلى نتائج الدراسات السريرية، وتشمل تفاعلات شائعة وخطيرة. وفيما يلي خلاصة الآثار المهمة لهذه التوليفة وتواترها:

• ارتفاع كرياتين فوسفوكيناز (CPK) %82
• الغثيان %74
• التعب %72
• الطفح %72
• آلام الجهاز العضلي الهيكلي %68
• الإسهال %68
• الوذمة %67
• ارتفاع AST (إنزيم كبد) %70
• ارتفاع ALT %58
• ارتفاع البيليروبين %48
• ارتفاع ثلاثي الغليسريد %46
• انخفاض الهيموغلوبين %65
• انخفاض الخلايا اللمفاوية %40
• اضطرابات الرؤية %35–37
• القيء %49
• الإمساك %30
• التهاب الفم %35
• الحكة %32
• جفاف الجلد %30
• التهاب جلد شبيه بحب الشباب %3
• توصية للمتابعة السريرية
• فحص العين: بفواصل منتظمة
• اختبارات الكبد: قبل كل دورة وفي الشهر 1. باليوم 15
• إنزيمات العضلات (CPK): قبل كل دورة وفي الشهر 1. باليوم 15
• مراقبة الجلد عن كثب، خصوصًا خلال أول 2 شهرين