آووتومتینیب و دفاکتینیب (Avmapki Fakzynja Co-Pack) چیست؟ تأیید FDA و مجوز در ترکیه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 8 مهٔ 2025)
• نام تجاری: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• مواد مؤثره: آووتومتینیب و دفاکتینیب
• روش تجویز: کپسول و قرص خوراکی
• رده: مهارکنندهٔ MEK، مهارکنندهٔ FAK
• گروه: داروی ضدسرطان شیمی‌درمانی، داروی هدفمند
• تولیدکننده: Verastem Oncology
• وضعیت عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: بزرگسالان مبتلا به سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS که پیش‌تر درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند.

Avmapki Fakzynja Co-Pack چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Avmapki Fakzynja Co-Pack یک درمان ترکیبی خوراکی دارای تأیید FDA است که برای زنان بزرگسال مبتلا به سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS و سابقهٔ درمان سیستمیک استفاده می‌شود. این بسته حاوی دو داروی متفاوت است:

• آووتومتینیب (مهارکنندهٔ MEK)
• دفاکتینیب (مهارکنندهٔ FAK)

این داروها عوامل درمان هدفمندی هستند که با هم بسته‌بندی می‌شوند و به‌صورت هماهنگ به کار می‌روند.

سازوکار اثر چگونه است؟

آووتومتینیب:

• آنزیم‌های MEK1/2، از اجزای مهم مسیر پیام‌رسانی داخل‌سلولی MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK)، را مهار می‌کند.
• مهار MEK، انتقال پیام فعال‌شده با جهش KRAS را قطع می‌کند و تکثیر سلول‌های توموری را متوقف می‌سازد.
• همچنین مهار MEK به افزایش غیرمستقیم فعالیت FAK می‌انجامد؛ این وضعیت زمینه‌ای هم‌افزا برای درمان ترکیبی ایجاد می‌کند.

دفاکتینیب:

• دو آنزیم تیروزین‌کیناز به نام کیناز چسبندگی کانونی (FAK) و Pyk2 را مهار می‌کند.
• FAK در اتصال، حرکت، بقا و گریز سلول‌ها از دستگاه ایمنی نقش دارد.
• دفاکتینیب با مسدود کردن مسیر FAK، تعامل سلول‌های توموری با ریزسامانه و ظرفیت متاستاز آن‌ها را کاهش می‌دهد.

مصرف هم‌زمان آووتومتینیب و دفاکتینیب، هم پیام‌های رشد درونی سلول توموری و هم سامانه‌های حمایت‌کنندهٔ ریزمحیط را هدف می‌گیرد. این مهار دوگانه می‌تواند ایجاد مقاومت به درمان را کاهش دهد و اثربخشی را بیشتر کند.

تاریخچهٔ تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)

8 مهٔ 2025: FDA به ترکیب Avmapki Fakzynja Co-Pack (کپسول آووتومتینیب / قرص دفاکتینیب) برای درمان سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS، تأیید تسریع‌شده داد.

30 دسامبر 2024: Verastem Oncology اعلام کرد که FDA درخواست داروی تازهٔ این شرکت برای ترکیب آووتومتینیب و دفاکتینیب در سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS را پذیرفته و آن را با وضعیت بررسی اولویت‌دار ارزیابی خواهد کرد.

31 اکتبر 2024: Verastem Oncology اعلام کرد که ارسال مرحله‌ای درخواست داروی تازه برای ترکیب آووتومتینیب و دفاکتینیب جهت درمان سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS را به FDA تکمیل کرده است.

24 مهٔ 2024: Verastem Oncology از آغاز روند ارسال مرحله‌ای درخواست برای دریافت تأیید تسریع‌شدهٔ FDA برای درمان ترکیبی آووتومتینیب و دفاکتینیب خبر داد. این درخواست شامل بزرگسالان مبتلا به سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS است.

5 مارس 2024: Verastem Oncology اعلام کرد که برای آووتومتینیب به‌تنهایی یا همراه با دفاکتینیب، جهت درمان سرطان سروزی تخمدانِ کم‌درجهٔ عودکرده با جهش KRAS، وضعیت داروی بیماری نادر (Orphan Drug) را از FDA دریافت کرده است.

مجوز در ترکیه

هنوز در ترکیه رسماً مجوز نگرفته است. می‌توان در چارچوب رویه‌های مجوز ویژهٔ وزارت بهداشت ترکیه آن را از خارج تهیه کرد. در فهرست داروهای خارجی TİCK قرار ندارد.

سازوکار مقاومت

• فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین (سازوکارهای دورزننده): آووتومتینیب مسیر RAS/RAF/MEK/ERK را مهار می‌کند. اما سلول‌های سرطانی برای عبور از این مهار، می‌توانند مسیرهای جایگزین رشد و بقا مانند PI3K/AKT/mTOR را فعال کنند. در نتیجه، سلول با وجود مهار MEK همچنان تکثیر می‌شود.
• پاسخ ریزسامانه به مهار FAK: آنزیم FAK، هدف دفاکتینیب، با اتصال تومور به بافت همبند، حرکت آن و گریز از پاسخ ایمنی مرتبط است. مقاومت می‌تواند چنین ایجاد شود: سلول‌های استرومایی یا ایمنی در ریزمحیط تومور، پیام‌های خارج از FAK را فعال می‌کنند و اثر دفاکتینیب را کاهش می‌دهند. سیتوکین‌هایی مانند TGF-β می‌توانند تهاجمی بودن تومور را از مسیرهای غیر از FAK حفظ کنند.
• تکامل جهش‌های KRAS: طی درمان ممکن است زیرجهش‌های تازهٔ KRAS (مثلاً از G12V به Q61H) پدید آیند. این گونه‌ها ممکن است حساسیت متفاوتی به مهارکننده‌های MEK داشته باشند و موجب مقاومت به درمان شوند.
• سازگاری سلولی و تغییر فنوتیپی: برخی سلول‌های سرطانی زیر فشار درمان می‌توانند به وضعیتی با تقسیم آهسته و مقاوم به درمان بروند که سلول‌های «Persister» نامیده می‌شوند. این سلول‌ها پس از درمان توان تکثیر دوباره دارند.
•  تغییر سامانه‌های انتقال دارو: به‌ویژه برای دفاکتینیب، بیان بیش‌ازحد پروتئین‌های خارج‌کنندهٔ دارو مانند P-گلیکوپروتئین (P-gp) می‌تواند با جلوگیری از تجمع دارو در سلول، اثربخشی آن را کم کند.

آووتومتینیب (مهارکنندهٔ MEK)

جذب

• پس از مصرف خوراکی به‌سرعت جذب می‌شود.
• در حالت ناشتا، حدود 2 ساعت طول می‌کشد تا به غلظت اوج پلاسما (Tmax) برسد.
• با وعدهٔ پرچرب، غلظت اوج %29 کم می‌شود، اما جذب کلی (AUC) تغییر معناداری نمی‌کند.

توزیع

• حجم توزیع: 25 L
• میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما بالاست (%99)

متابولیسم

• عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 و تا حدی از مسیرهای غیرآنزیمی متابولیزه می‌شود.

دفع

• نیمه‌عمر (t½): حدود 51 ساعت
• پس از یک دوز: %52 از راه ادرار (فقط %3.2 به‌صورت داروی تغییرنیافته) و %39 از راه مدفوع (حدود %9.5 تغییرنیافته) دفع می‌شود.

دفاکتینیب (مهارکنندهٔ FAK)

جذب

• پس از مصرف خوراکی، در حدود 4 ساعت به غلظت اوج پلاسما می‌رسد (هنگام مصرف با غذا).
• با غذای پرچرب: AUC (جذب کلی) 2.7 برابر و Cmax (غلظت اوج) 1.9 برابر افزایش می‌یابند.

توزیع

• حجم توزیع: 1,560 L (توزیع گسترده)
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما: %90

متابولیسم

• توسط آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2C9 متابولیزه می‌شود.
• دو متابولیت اصلی ایجاد می‌شود: M2 (غیرفعال)، M4 (فعال، به‌اندازهٔ دفاکتینیب مؤثر)

دفع

• نیمه‌عمر (t½): حدود 9 ساعت
• پس از یک دوز: %87 از راه مدفوع (حدود %52 به‌صورت داروی تغییرنیافته) و %7.6 از راه ادرار (فقط %0.8 تغییرنیافته) دفع می‌شود.

فاصلهٔ دوزها

• آووتومتینیب (Avmapkı): 3.2 mg خوراکی، هفته‌ای 2 بار (مثلاً دوشنبه و پنجشنبه)، در 3 هفتهٔ نخست هر چرخهٔ 4 هفته‌ای (این دوز به‌صورت 4 کپسول 0.8 mg مصرف می‌شود و باید همراه غذا باشد.)
• دفاکتینیب (Fakzynja): 200 mg خوراکی، روزانه 2 بار، در 3 هفتهٔ نخست هر چرخهٔ 4 هفته‌ای (این دوز به‌صورت 1 قرص 200 mg صبح و شب مصرف می‌شود و باید همراه غذا باشد.)
• آووتومتینیب: اگر بیش از 24 ساعت از یک دوز گذشته باشد، آن دوز حذف و دوز بعدی در زمان مقرر مصرف می‌شود. در صورت استفراغ، دوز اضافه مصرف نشود.
• دفاکتینیب: اگر بیش از 6 ساعت از یک دوز گذشته باشد، آن دوز حذف می‌شود. در صورت استفراغ، دوز اضافه مصرف نشود.
• این برنامهٔ مصرف تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت تحمل‌ناپذیر ادامه می‌یابد.

تداخل‌های دارویی

• مهارکننده‌های CYP3A4 (قوی و متوسط): دفاکتینیب توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. مهارکننده‌های این آنزیم می‌توانند با افزایش سطح دفاکتینیب، خطر سمیت را بیشتر کنند. نمونه‌ها: کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، گریپ‌فروت
• القاکننده‌های CYP3A4: القاکننده‌های CYP3A4 با افزایش متابولیسم دفاکتینیب، سطح دارو را کاهش می‌دهند و ممکن است اثربخشی درمان را کم کنند. نمونه‌ها: ریفامپین، فنی‌توئین، کاربامازپین، گل راعی
• وارفارین (Kumadin): Fakzynja ممکن است بر متابولیسم وارفارین اثر بگذارد و خطر خونریزی را افزایش دهد. ضدانعقادهای جایگزین باید ترجیح داده شوند. اگر مصرف آن لازم باشد، INR باید به‌دفعات پایش شود.
• مهارکننده‌های اسید معده: حلالیت دفاکتینیب به اسید معده وابسته است. مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPI) و آنتاگونیست‌های گیرندهٔ H2 می‌توانند با کاهش جذب، اثربخشی آن را کم کنند. باید از PPI و مسدودکننده‌های H2 پرهیز شود. اگر مصرف ضروری باشد، آنتی‌اسید باید 2 ساعت پیش یا 2 ساعت پس از دفاکتینیب داده شود.
• سایر هشدارهای تداخل: ناقل‌های P-گلیکوپروتئین (P-gp): هر دو جزء سوبسترای P-gp هستند. مهارکننده‌های قوی (مانند وراپامیل) از نظر نظری می‌توانند بر سطح پلاسما اثر بگذارند.
• مهارکننده‌های UGT1A1: دفاکتینیب می‌تواند این آنزیمِ دخیل در متابولیسم بیلی‌روبین را مهار کند و خطر هیپربیلی‌روبینمی را افزایش دهد.

موارد نیازمند توجه

• سمیت‌های چشمی: اختلال بینایی، جداشدگی شبکیه و بیماری‌های زجاجیه‌ـ‌شبکیه. پیش از درمان و در طول آن باید معاینهٔ منظم چشم انجام شود (در آغاز، پیش از دورهٔ 2، سپس هر 3 دوره یک‌بار). تاری دید، حساسیت به نور و «اجسام شناور» در دید باید جدی گرفته شوند. در صورت نیاز، دارو موقتاً قطع یا دوز آن کم شود.
• سمیت‌های پوستی: بثورات، درماتیت آکنه‌ای، حساسیت به نور و واکنش‌های شدید پوستی. درمان باید با کورتیکواستروئید موضعی و آنتی‌بیوتیک خوراکی پیشگیرانه آغاز شود. محافظت از آفتاب (ضدآفتاب SPF ≥ 30 و پوشش محافظ) توصیه می‌شود. در موارد شدید ممکن است کاهش دوز یا قطع دائمی دارو لازم باشد.
• سمیت کبدی: افزایش AST، ALT و بیلی‌روبین. آزمون‌های عملکرد کبد باید پیش از هر دوره و به‌ویژه در روز 15 از 4 دورهٔ نخست انجام شوند. در صورت افزایش مقادیر، درمان متوقف یا دوز تنظیم می‌شود.
• رابدومیولیز و سمیت عضلانی: افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، درد عضلانی و به‌ندرت آسیب کلیه. CPK باید پیش از هر دوره و در روز 15 از 4 دورهٔ نخست اندازه‌گیری شود. در صورت درد شدید عضلانی یا ادرار تیره باید به پزشک مراجعه کرد.
• بارداری و توان باروری: آسیب جنینی و ناهنجاری‌های مادرزادی. پیش از درمان باید برای بیماران زن آزمایش بارداری انجام شود. شیردهی ممنوع است: در طول درمان و دست‌کم 2 هفته پس از آخرین دوز نباید شیردهی کرد.
• تداخل‌های دارویی: در مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌ها/القاکننده‌های قوی CYP3A4، مهارکننده‌های اسید معده و وارفارین باید احتیاط کرد 
• بیماران کودک و سالمند: داده‌ای دربارهٔ ایمنی و اثربخشی در کودکان وجود ندارد. اگرچه در بیماران بالای 65 سال تنظیم ویژهٔ دوز لازم نیست، پیگیری دقیق توصیه می‌شود.

عوارض جانبی

عوارض Avmapki Fakzynja Co-Pack (avutometinib + defactinib) بر یافته‌های مشاهده‌شده در مطالعات بالینی استوار است و واکنش‌های شایع و شدید را شامل می‌شود. عوارض مهم این درمان ترکیبی و فراوانی آن‌ها در زیر خلاصه شده‌اند:

• افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) %82
• تهوع %74
• خستگی (fatigue) %72
• بثورات پوستی %72
• دردهای عضلانی‌ـ‌اسکلتی %68
• اسهال %68
• ادم %67
• افزایش AST (آنزیم کبدی) %70
• افزایش ALT %58
• افزایش بیلی‌روبین %48
• افزایش تری‌گلیسرید %46
• کاهش هموگلوبین %65
• کاهش شمار لنفوسیت‌ها %40
• اختلال بینایی %35–37
• استفراغ %49
• یبوست %30
• التهاب دهان (استوماتیت) %35
• خارش (pruritus) %32
• خشکی پوست %30
• درماتیت آکنه‌ای %3
• پیشنهاد پیگیری بالینی
• معاینهٔ چشم: در فاصله‌های منظم
• آزمون‌های عملکرد کبد: پیش از هر دوره و در روز 15 از ماه 1
• آنزیم‌های عضله (CPK): پیش از هر دوره و در روز 15 از ماه 1
• پوست باید به‌ویژه در 2 ماه نخست از نزدیک پایش شود