Авутометиниб и дефактиниб (Avmapki Fakzynja Co-Pack): одобрение FDA и регистрация в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 8 мая 2025 года)
• Торговое название: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• Действующие вещества: Авутометиниб и дефактиниб
• Способ применения: Капсулы и таблетки для приёма внутрь
• Класс: Ингибитор MEK, ингибитор FAK
• Категория: Противоопухолевый химиотерапевтический препарат, таргетное средство
• Производитель: Verastem Oncology
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Одобренные онкологические показания: взрослые пациенты с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS, ранее получавшие системную терапию.

Что такое Avmapki Fakzynja Co-Pack и как он действует?

Avmapki Fakzynja Co-Pack — одобренная FDA комбинированная пероральная терапия для взрослых женщин с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS, ранее получавших системную терапию. Она включает два разных препарата:

• Авутометиниб (ингибитор MEK)
• Дефактиниб (ингибитор FAK)

Эти таргетные препараты поставляются в совместной упаковке и применяются по согласованной схеме.

Каков механизм действия?

Авутометиниб:

• Ингибирует ферменты MEK1/2 — важный компонент внутриклеточного сигнального пути MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK).
• Ингибирование MEK прерывает передачу сигналов, активированную мутацией KRAS, и останавливает размножение опухолевых клеток.
• Одновременно подавление MEK вызывает косвенное повышение активности FAK, создавая основу для синергии комбинированной терапии.

Дефактиниб:

• Ингибирует два тирозинкиназных фермента: киназу фокальной адгезии (FAK) и Pyk2.
• FAK участвует в прикреплении, движении и выживании клеток, а также в уклонении от иммунной системы.
• Блокируя путь FAK, дефактиниб уменьшает взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением и их метастатический потенциал.

Совместное применение авутометиниба и дефактиниба направлено как на внутренние сигналы роста опухолевой клетки, так и на поддерживающие её системы микроокружения. Такое двустороннее подавление может уменьшать развитие резистентности и повышать эффективность лечения.

История одобрения FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

8 мая 2025 года: FDA предоставило ускоренное одобрение комбинации Avmapki Fakzynja Co-Pack (капсулы авутометиниба / таблетки дефактиниба) для лечения рецидивирующего серозного рака яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS.

30 декабря 2024 года: Verastem Oncology объявила, что FDA приняло заявку на регистрацию комбинации авутометиниба с дефактинибом для лечения рецидивирующего серозного рака яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS и предоставило ей статус приоритетного рассмотрения.

31 октября 2024 года: Verastem Oncology сообщила о завершении поэтапной подачи в FDA заявки на регистрацию комбинации авутометиниба и дефактиниба для лечения рецидивирующего серозного рака яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS.

24 мая 2024 года: Verastem Oncology объявила о начале поэтапной подачи заявки на ускоренное одобрение FDA комбинированной терапии авутометинибом и дефактинибом. Заявка охватывает взрослых пациентов с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS.

5 марта 2024 года: Verastem Oncology сообщила о предоставлении FDA орфанного статуса авутометинибу в качестве монотерапии или в комбинации с дефактинибом для лечения рецидивирующего серозного рака яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS.

Регистрация в Турции

В Турции препарат пока официально не зарегистрирован. Его можно получать из-за рубежа по специальным разрешительным процедурам Министерства здравоохранения. В перечень зарубежных лекарств TİTCK он не включён.

Механизмы резистентности

• Активация альтернативных сигнальных путей — обходные механизмы: Авутометиниб ингибирует путь RAS/RAF/MEK/ERK. Однако для преодоления этого подавления раковые клетки могут активировать альтернативные пути клеточного роста и выживания, такие как PI3K/AKT/mTOR. Это позволяет клеткам продолжать размножение, несмотря на ингибирование MEK.
• Ответ микроокружения на ингибирование FAK: фермент FAK, на который воздействует дефактиниб, связан с прикреплением опухоли к соединительной ткани, её движением и уклонением от иммунного ответа. Резистентность может развиваться следующим образом: стромальные или иммунные клетки опухолевого микроокружения активируют сигналы, не связанные с FAK, ослабляя действие дефактиниба. Такие цитокины, как TGF-β, могут поддерживать инвазивность опухоли через другие пути.
• Эволюция мутаций KRAS: во время лечения могут появляться новые варианты мутаций KRAS, например переход от G12V к Q61H. Они могут отличаться чувствительностью к ингибиторам MEK и формировать резистентность к лечению.
• Клеточная адаптация и фенотипические изменения: Под давлением лечения некоторые раковые клетки могут переходить в медленно делящееся резистентное состояние, называемое состоянием клеток-персистеров. После лечения они сохраняют способность вновь размножаться.
•  Изменение систем транспорта лекарственных веществ: Особенно для дефактиниба повышенная экспрессия белков, выводящих лекарство из клетки, например P-гликопротеина (P-gp), может препятствовать внутриклеточному накоплению препарата и снижать его эффективность.

Авутометиниб (ингибитор MEK)

Всасывание

• Быстро всасывается после приёма внутрь.
• При приёме натощак максимальная концентрация в плазме (Tmax) достигается примерно через 2 часа.
• При приёме с пищей с высоким содержанием жиров максимальная концентрация снижается на 29%, но общее всасывание (AUC) существенно не изменяется.

Распределение

• Объём распределения: 25 L
• Высокая степень связывания с белками плазмы (99%)

Метаболизм

• Метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4, а частично — неферментативными путями.

Выведение

• Период полувыведения (t½): около 51 часа
• После однократной дозы 52% выводится с мочой (только 3,2% в виде неизменённого препарата), а 39% — с калом (около 9,5% в неизменённом виде).

Дефактиниб (ингибитор FAK)

Всасывание

• После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 4 часа.
• При приёме с пищей с высоким содержанием жиров AUC (общее всасывание) увеличивается в 2,7 раза, а Cmax (максимальная концентрация) — в 1,9 раза.

Распределение

• Объём распределения: 1,560 L (широкое распределение)
• Связывание с белками плазмы: 90%

Метаболизм

• Метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP2C9.
• Образуются два основных метаболита: M2 (неактивный) и M4 (активный, сопоставимый по действию с дефактинибом)

Выведение

• Период полувыведения (t½): около 9 часов
• После однократной дозы 87% выводится с калом (около 52% в виде неизменённого препарата), а 7,6% — с мочой (только 0,8% в неизменённом виде).

Дозирование

• Авутометиниб (Avmapki): 3,2 mg внутрь 2 раза в неделю, например в понедельник и четверг, в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Дозу принимают в виде 4 капсул по 0,8 mg вместе с пищей.
• Дефактиниб (Fakzynja): 200 mg внутрь 2 раза в день в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Дозу принимают в виде 1 таблетки 200 mg утром и вечером вместе с пищей.
• Авутометиниб: если приём дозы задержан более чем на 24 часа, её пропускают, а следующую принимают в обычное время. При рвоте дополнительную дозу не принимают.
• Дефактиниб: если приём дозы задержан более чем на 6 часов, её пропускают. При рвоте дополнительную дозу не принимают.
• Эту схему продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы CYP3A4 — сильные и умеренные: Дефактиниб метаболизируется ферментом CYP3A4. Его ингибиторы могут повышать концентрацию дефактиниба и увеличивать риск токсичности. Примеры: кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрут.
• Индукторы CYP3A4: Индукторы CYP3A4 усиливают метаболизм дефактиниба и снижают его концентрацию, что может уменьшать эффективность терапии. Примеры: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой.
• Варфарин (Кумадин): Fakzynja может влиять на метаболизм варфарина и увеличивать риск кровотечений. Следует предпочитать альтернативные антикоагулянты. Если применение варфарина необходимо, требуется частый контроль МНО.
• Средства, подавляющие кислотность желудочного сока: Растворимость дефактиниба зависит от кислотности желудочного сока. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) и антагонисты H2-рецепторов могут уменьшать его всасывание и снижать эффективность. Следует избегать ИПП и H2-блокаторов. Если их применение обязательно, антацид следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после дефактиниба.
• Другие предупреждения о взаимодействиях: Транспортёры P-гликопротеина (P-gp): оба компонента являются субстратами P-gp. Сильные ингибиторы, например верапамил, теоретически могут влиять на концентрации препаратов в плазме.
• Ингибиторы UGT1A1: Дефактиниб может подавлять этот фермент, участвующий в метаболизме билирубина, и увеличивать риск гипербилирубинемии.

На что следует обратить внимание

• Офтальмологическая токсичность: Нарушения зрения, отслойка сетчатки, витреоретинальные заболевания. Необходимы регулярные осмотры глаз до и во время лечения: исходно, перед 2-м циклом, затем каждые 3 цикла. Затуманивание зрения, светочувствительность и «плавающие помутнения» требуют серьёзного внимания. При необходимости препарат временно отменяют или снижают дозу.
• Кожная токсичность:Сыпь, акнеподобный дерматит, фоточувствительность, тяжёлые кожные реакции. Лечение следует начинать с профилактического применения местных кортикостероидов и пероральных антибиотиков. Рекомендуется защита от солнца: солнцезащитный крем SPF ≥ 30 и защитная одежда. В тяжёлых случаях может потребоваться снижение дозы или окончательная отмена препарата.
• Печёночная токсичность — гепатотоксичность: Повышение АСТ, АЛТ и билирубина. Функцию печени следует проверять перед каждым циклом и особенно на 15-й день первых 4 циклов. При повышенных показателях лечение прерывают или корректируют дозу.
• Рабдомиолиз и мышечная токсичность: Повышение креатинфосфокиназы (КФК), мышечная боль, редко — повреждение почек. КФК следует измерять перед каждым циклом и на 15-й день первых 4 циклов. При сильной мышечной боли или тёмной моче необходимо обратиться к врачу.
• Беременность и репродуктивный потенциал: Вред для плода, врождённые аномалии. Перед лечением пациенткам необходимо провести тест на беременность. Грудное вскармливание запрещено во время терапии и как минимум в течение 2 недель после последней дозы.
• Лекарственные взаимодействия: Необходима осторожность при сочетании с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, средствами, подавляющими кислотность желудочного сока, и варфарином. 
• Дети и пожилые пациенты: Данных о безопасности и эффективности у детей нет. Хотя пациентам старше 65 лет специальная коррекция дозы не требуется, рекомендуется тщательное наблюдение.

Нежелательные явления

Нежелательные явления Avmapki Fakzynja Co-Pack (авутометиниб + дефактиниб) описаны на основании наблюдений в клинических исследованиях и включают как распространённые, так и серьёзные реакции. Ниже приведены основные нежелательные явления этой комбинации и частота их возникновения:

• Повышение креатинфосфокиназы (КФК) — 82%
• Тошнота — 74%
• Утомляемость — 72%
• Сыпь — 72%
• Скелетно-мышечная боль — 68%
• Диарея — 68%
• Отёки — 67%
• Повышение АСТ, печёночного фермента, — 70%
• Повышение АЛТ — 58%
• Повышение билирубина — 48%
• Повышение триглицеридов — 46%
• Снижение гемоглобина — 65%
• Снижение числа лимфоцитов — 40%
• Нарушения зрения — 35–37%
• Рвота — 49%
• Запор — 30%
• Воспаление слизистой рта, стоматит, — 35%
• Кожный зуд — 32%
• Сухость кожи — 30%
• Акнеподобный дерматит — 3%
• Рекомендации по клиническому наблюдению
• Осмотр глаз: регулярно
• Печёночные пробы: перед каждым циклом и на 15-й день 1-го месяца
• Мышечные ферменты (КФК): перед каждым циклом и на 15-й день 1-го месяца
• Осмотр кожи, особенно тщательный в первые 2 месяца