Was sind Avutometinib und Defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack)? FDA-Zulassung und Zulassung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 8. Mai 2025)
• Handelsname: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• Wirkstoffe: Avutometinib und Defactinib
• Anwendungsform: Kapseln und Tabletten zum Einnehmen
• Klasse: MEK-Inhibitor, FAK-Inhibitor
• Kategorie: Chemotherapeutisches Antineoplastikum, zielgerichtetes Arzneimittel
• Hersteller: Verastem Oncology
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsindikationen: Erwachsene Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom mit KRAS-Mutation nach vorausgegangener systemischer Therapie.

Was ist Avmapki Fakzynja Co-Pack? Wie wirkt die Kombination?

Avmapki Fakzynja Co-Pack ist eine von der FDA zugelassene orale Kombinationstherapie für erwachsene Patientinnen mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom mit KRAS-Mutation nach vorausgegangener systemischer Behandlung. Sie enthält zwei verschiedene Arzneimittel:

• Avutometinib (MEK-Inhibitor)
• Defactinib (FAK-Inhibitor)

Diese zielgerichteten Wirkstoffe sind gemeinsam verpackt und werden nach einem aufeinander abgestimmten Schema angewendet.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Avutometinib:

• Hemmt die Enzyme MEK1/2, wichtige Bestandteile des intrazellulären MAPK-Signalwegs (RAS/RAF/MEK/ERK).
• Die MEK-Hemmung unterbricht die durch eine KRAS-Mutation aktivierte Signalübertragung und stoppt so die Vermehrung der Tumorzellen.
• Zugleich führt die MEK-Hemmung indirekt zu einer erhöhten FAK-Aktivität; dies schafft eine synergistische Grundlage für die Kombinationstherapie.

Defactinib:

• Hemmt die beiden Tyrosinkinasen Fokale Adhäsionskinase (FAK) und Pyk2.
• FAK ist an Zelladhäsion, Bewegung, Überleben und Umgehung des Immunsystems beteiligt.
• Durch die Blockade des FAK-Signalwegs verringert Defactinib die Wechselwirkung der Tumorzellen mit ihrem Mikrosystem und ihr Metastasierungspotenzial.

Bei gemeinsamer Anwendung von Avutometinib und Defactinib werden sowohl die zelleigenen Wachstumssignale als auch die unterstützenden Systeme der Tumormikroumgebung angegriffen. Diese doppelte Hemmung kann die Entwicklung von Therapieresistenz verringern und die Wirksamkeit steigern.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

8. Mai 2025: Die FDA erteilte der Kombination Avmapki Fakzynja Co-Pack (Avutometinib-Kapseln / Defactinib-Tabletten) eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung des rezidivierenden niedriggradigen serösen Ovarialkarzinoms mit KRAS-Mutation.

30. Dezember 2024: Verastem Oncology gab bekannt, dass die FDA den Zulassungsantrag für die Kombination aus Avutometinib und Defactinib bei rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom mit KRAS-Mutation angenommen und eine vorrangige Prüfung vorgesehen habe.

31. Oktober 2024: Verastem Oncology gab bekannt, die schrittweise Einreichung des FDA-Zulassungsantrags für die Kombination aus Avutometinib und Defactinib zur Behandlung des rezidivierenden niedriggradigen serösen Ovarialkarzinoms mit KRAS-Mutation abgeschlossen zu haben.

24. Mai 2024: Verastem Oncology gab den Beginn der schrittweisen Antragseinreichung für eine beschleunigte FDA-Zulassung der Kombinationstherapie aus Avutometinib und Defactinib bekannt. Der Antrag umfasst erwachsene Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom mit KRAS-Mutation.

5. März 2024: Verastem Oncology gab bekannt, für Avutometinib allein oder in Kombination mit Defactinib zur Behandlung des rezidivierenden niedriggradigen serösen Ovarialkarzinoms mit KRAS-Mutation von der FDA den Orphan-Drug-Status erhalten zu haben.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei ist die Kombination noch nicht offiziell zugelassen. Sie kann im Rahmen besonderer Genehmigungsverfahren des Gesundheitsministeriums aus dem Ausland beschafft werden. Sie ist nicht auf der TİCK-Liste für aus dem Ausland bezogene Arzneimittel aufgeführt.

Resistenzmechanismen

• Aktivierung alternativer Signalwege (Bypass-Mechanismen): Avutometinib hemmt den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg. Krebszellen können diese Hemmung jedoch umgehen, indem sie alternative Wachstums- und Überlebenssignalwege wie PI3K/AKT/mTOR aktivieren. Dadurch können sich die Zellen trotz MEK-Hemmung weiter vermehren.
• Reaktion des Mikrosystems auf die FAK-Hemmung: Das von Defactinib angegriffene Enzym FAK steht mit der Anheftung des Tumors an Bindegewebe, seiner Bewegung und der Umgehung der Immunantwort in Zusammenhang. Resistenz kann folgendermaßen entstehen: Stromazellen oder Immunzellen der Tumormikroumgebung können FAK-unabhängige Signale aktivieren und dadurch die Wirkung von Defactinib abschwächen. Zytokine wie TGF-β können die Invasivität des Tumors über andere Wege als FAK aufrechterhalten.
• Evolution von KRAS-Mutationen: Während der Behandlung können neue KRAS-Untervarianten entstehen (beispielsweise von G12V zu Q61H). Diese Varianten können gegenüber MEK-Inhibitoren unterschiedlich empfindlich sein und eine Therapieresistenz hervorrufen.
• Zelluläre Anpassung und phänotypische Veränderung: Unter dem Therapiedruck können manche Krebszellen in einen langsam proliferierenden, therapieresistenten Zustand übergehen; sie werden als „Persister“-Zellen bezeichnet. Diese Zellen können sich nach der Behandlung erneut vermehren.
•  Veränderung von Arzneimitteltransportsystemen: Insbesondere bei Defactinib kann die Überexpression von Effluxproteinen wie P-Glykoprotein (P-gp) die Anreicherung des Arzneimittels in der Zelle verhindern und seine Wirksamkeit verringern.

Avutometinib (MEK-Inhibitor)

Resorption

• Wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert.
• Bei nüchterner Einnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Tmax) nach etwa 2 Stunden erreicht.
• Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit sinkt die maximale Konzentration um 29%, die Gesamtresorption (AUC) verändert sich jedoch nicht wesentlich.

Verteilung

• Verteilungsvolumen: 25 L
• Hohe Plasmaproteinbindung (99%)

Metabolismus

• Wird überwiegend über CYP3A4 und teilweise auf nichtenzymatischen Wegen metabolisiert.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t½): etwa 51 Stunden
• Nach einer Einzeldosis werden 52% über den Urin (nur 3,2% als unverändertes Arzneimittel) und 39% über den Stuhl (etwa 9,5% unverändert) ausgeschieden.

Defactinib (FAK-Inhibitor)

Resorption

• Nach oraler Einnahme wird die maximale Plasmakonzentration nach etwa 4 Stunden erreicht (bei Einnahme mit Nahrung).
• Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit steigt die AUC (Gesamtresorption) um das 2,7-Fache und die Cmax (Höchstspiegel) um das 1,9-Fache.

Verteilung

• Verteilungsvolumen: 1,560 L (weite Verteilung)
• Plasmaproteinbindung: 90%

Metabolismus

• Wird durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2C9 metabolisiert.
• Es entstehen zwei Hauptmetaboliten: M2 (inaktiv), M4 (aktiv, ebenso wirksam wie Defactinib)

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t½): etwa 9 Stunden
• Nach einer Einzeldosis werden 87% über den Stuhl (etwa 52% als unverändertes Arzneimittel) und 7,6% über den Urin (nur 0,8% unverändert) ausgeschieden.

Dosierung

• Avutometinib (Avmapkı): 3,2 mg oral 2-mal wöchentlich (beispielsweise montags und donnerstags), jeweils in den ersten 3 Wochen eines 4-wöchigen Zyklus. (Die Dosis wird als 4 Kapseln zu je 0,8 mg eingenommen und muss zusammen mit Nahrung eingenommen werden.)
• Defactinib (Fakzynja): 200 mg oral 2-mal täglich in den ersten 3 Wochen eines 4-wöchigen Zyklus. (Die Dosis wird als jeweils 1 Tablette zu 200 mg morgens und abends eingenommen und muss zusammen mit Nahrung eingenommen werden.)
• Avutometinib: Ist eine Dosis mehr als 24 Stunden verspätet, wird sie ausgelassen und die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen. Bei Erbrechen keine zusätzliche Dosis einnehmen.
• Defactinib: Ist eine Dosis mehr als 6 Stunden verspätet, wird sie ausgelassen. Bei Erbrechen keine zusätzliche Dosis einnehmen.
• Dieses Dosierungsschema wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Arzneimittelwechselwirkungen

• CYP3A4-Inhibitoren (starke und mittelstarke): Defactinib wird über CYP3A4 metabolisiert. Hemmer dieser Enzyme können den Defactinibspiegel erhöhen und damit das Toxizitätsrisiko steigern. Beispiele: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruit
• CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren beschleunigen den Defactinib-Metabolismus und senken dadurch den Arzneimittelspiegel; dies kann die Wirksamkeit verringern. Beispiele: Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut
• Warfarin (Kumadin): Fakzynja kann den Warfarin-Metabolismus beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen. Alternative Antikoagulanzien sollten bevorzugt werden. Ist die Anwendung erforderlich, muss der INR häufig kontrolliert werden.
• Magensäurehemmer: Die Löslichkeit von Defactinib hängt von der Magensäure ab. Protonenpumpenhemmer (PPI) und H2-Rezeptorantagonisten können die Resorption und damit die Wirksamkeit verringern. PPI und H2-Blocker sollten vermieden werden. Ist die Anwendung zwingend erforderlich, sollte ein Antazidum 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Defactinib gegeben werden.
• Weitere Hinweise zu Wechselwirkungen: P-Glykoprotein-Transporter (P-gp): Beide Bestandteile sind P-gp-Substrate. Starke Inhibitoren (beispielsweise Verapamil) können theoretisch die Plasmaspiegel beeinflussen.
• UGT1A1-Inhibitoren: Defactinib kann dieses am Bilirubinstoffwechsel beteiligte Enzym hemmen und das Risiko einer Hyperbilirubinämie erhöhen.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Augentoxizität (okuläre Toxizität): Sehstörungen, Netzhautablösung, vitreoretinale Erkrankungen. Vor und während der Behandlung sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen erforderlich (zu Beginn, vor dem 2. Zyklus, danach alle 3 Zyklen). Symptome wie verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit oder „fliegende Mücken“ müssen ernst genommen werden. Bei Bedarf ist das Arzneimittel vorübergehend abzusetzen oder die Dosis zu reduzieren.
• Hauttoxizität:Hautausschlag, akneiforme Dermatitis, Photosensitivität, schwere Hautreaktionen. Die Therapie sollte mit einer Prophylaxe aus topischen Kortikosteroiden und oralen Antibiotika begonnen werden. Sonnenschutz (Sonnencreme mit SPF ≥ 30, schützende Kleidung) wird empfohlen. In schweren Fällen können eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich sein.
• Lebertoxizität (Hepatotoxizität): Anstieg von AST, ALT und Bilirubin. Leberfunktionstests sollten vor jedem Zyklus und insbesondere in den ersten 4 Zyklen jeweils am 15. Tag erfolgen. Bei erhöhten Werten wird die Behandlung unterbrochen oder die Dosis angepasst.
• Rhabdomyolyse und Muskeltoxizität: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), Muskelschmerzen, selten Nierenschädigung. Die CPK sollte vor jedem Zyklus und in den ersten 4 Zyklen jeweils am 15. Tag gemessen werden. Bei starken Muskelschmerzen oder dunklem Urin ist ärztliche Hilfe erforderlich.
• Schwangerschaft und Fortpflanzungsfähigkeit: Fetale Schädigung, angeborene Fehlbildungen. Vor der Behandlung ist bei Patientinnen ein Schwangerschaftstest erforderlich. Stillen ist untersagt: Während der Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis darf nicht gestillt werden.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren, von Magensäurehemmern und Warfarin 
• Pädiatrische und geriatrische Patienten: Für Kinder liegen keine Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit vor. Bei Patienten über 65 Jahren ist zwar keine besondere Dosisanpassung erforderlich, eine engmaschige Überwachung wird jedoch empfohlen.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Avmapki Fakzynja Co-Pack (Avutometinib + Defactinib) beruhen auf Beobachtungen aus klinischen Studien und umfassen sowohl häufige als auch schwerwiegende Reaktionen. Nachfolgend sind wichtige Nebenwirkungen dieser Kombinationstherapie und ihre Häufigkeiten zusammengefasst:

• Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) 82%
• Übelkeit 74%
• Müdigkeit (Fatigue) 72%
• Hautausschlag 72%
• Schmerzen des Bewegungsapparats 68%
• Durchfall 68%
• Ödeme 67%
• AST-Anstieg (Leberenzym) 70%
• ALT-Anstieg 58%
• Erhöhtes Bilirubin 48%
• Erhöhte Triglyceride 46%
• Vermindertes Hämoglobin 65%
• Verminderte Lymphozytenzahl 40%
• Sehstörungen 35–37%
• Erbrechen 49%
• Verstopfung 30%
• Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis) 35%
• Juckreiz (Pruritus) 32%
• Trockene Haut 30%
• Akneiforme Dermatitis 3%
• Empfehlungen zur klinischen Überwachung
• Augenuntersuchung: In regelmäßigen Abständen
• Leberfunktionstests: Vor jedem Zyklus und im 1. Monat an Tag 15
• Muskelenzyme (CPK): Vor jedem Zyklus und im 1. Monat an Tag 15
• Hautkontrolle, insbesondere in den ersten 2 Monaten engmaschig